胰腺癌的原因

    虽然在恶性癌肿中，胰腺癌的发生的可能并不高，仅排在第六七位，但其致命比例很高，排在恶性癌肿死亡人数的首位。目前，胰腺癌的原因尚不十分清楚，胰腺癌青睐四种人吸烟、过量饮酒、慢性胰腺炎、患有糖尿病家族史者是胰腺癌的高危人群。有资料显示，吸烟饮酒者胰腺癌发病的可能是非吸烟饮酒者的2至2.5倍，且发病年龄提早10至15年，尤其是男性超过50岁，又有吸烟酗酒史者发病的可能比较高。专家介绍说，近的大量研究表明，胰腺癌的发生可能与以下因素有关：
    一、吸烟：大量的研究支持胰腺癌与吸烟之间有密切联系。吸烟引起胰腺癌的可能机制：
    ①吸烟促使致癌物质烟草特异性N-亚硝酸盐分泌到胆管，随后反流入胰管；
    ②烟草特异性N-亚硝酸盐对器官的特异性作用可随血流入胰腺；
    ③吸烟增加血脂水平，促发胰腺癌。吸烟者可能因细胞甲基化水平低而致癌。STOILENBEDG等的实验证实，保持足够的叶酸和吡哆醛浓度，可减少与吸烟相关的胰腺癌的危险性。
　　二、饮酒:很新研究发现，尽管流行病学研究不支持饮酒是胰腺癌的病因，但酗酒可导致胰腺癌发病危险性升高。
　　三、糖尿病家族史:美英三国科学家近经过联合研究发现，导致Ⅱ型糖尿病的一个基因与引发胰腺癌的基因是同一基因，这说明二者的致病机制应该是类似的。实验研究表明，胰岛素在体外或体内能促使胰腺癌细胞生长；高浓度胰岛素能使胰岛素样生长因子-1受体活化，产生包括细胞周期进程改变的生长促进效应。
　　四、慢性胰腺炎:流行病学和分子流行病学的研究大多支持慢性胰腺炎可以发展为胰腺癌。FRIESS的研究显示，在5600个基因中，34个基因在胰腺癌和慢性胰腺炎患者中的表达减少，157个基因在慢性胰腺炎中表达增强，而其中的152个基因在胰腺癌中也表达增强。这项研究从分子水平证明了慢性胰腺炎与胰腺癌可能存在某些联系。
　　五、非类固醇类抗炎药:(NSAID)有研究显示，服用阿司匹林的妇女，胰腺癌的发病的可能降低，但也有研究显示，常规服用阿司匹林并不会降低胰腺癌的发生的可能，且胰腺癌发病风险可能增大，对这一现象的可能机制是：
    ①阿司匹林对不同组织的脂肪氧合酶的影响不同，可能降低一些癌症的风险，又增加另一些癌症的风险。
    ②阿司匹林可能与胰腺炎风险增加有关，而胰腺炎又与高胰腺癌风险有关。事实上，应用包括非特异性COX抑制剂和特异性COX-2抑制剂预防和治疗诸多消化道肿瘤，如食管癌、胃癌、结肠癌等，均取得较好的临床和实验结果。但NSAID对胰腺癌的确切作用还需进一步研究。
　　六、基因与胰腺癌发病的关系:NOTCH、RAS、P53、TGF-β、DPC4、凋亡相关等基因在胰腺癌中的作用非常复杂，但确切机制尚不清楚。肿瘤的发生和发展是一个复杂的多阶段过程，是多种肿瘤相关基因表达失常或许多肿瘤抑制基因失活所致。DNA芯片技术可直接检测MRNA的种类及丰富度，是研究基因表达的有力工具。
    胰腺癌的西医发病机制：
    胰腺癌病因相关因素涉及个体因素、疾病因素、生活及环境因素等方面。胰腺癌号性别、年龄、种族、地域、血型、吸烟相关，吸烟是惟一明确的环境因素。西餐饮食也增加发病的可能，大量摄人新鲜水果、蔬菜、豆类植物、干果、饮茶可能起保护作用。饮食脂肪摄入、体重指数可能与胰腺癌成正相关。慢性胰腺炎、糖尿病、酒精在流行病研究中不一致。胆囊或消化性溃疡手术史者、遗传对胰腺炎起病因作用；职业暴露在胰腺癌病因中可能起小的病因作用。
    胰腺癌的发病机制与癌基因与抑癌基因、细胞凋亡、端粒酶等有关：
    随着分子生物学技术的发展，胰腺癌的发生、侵袭和转移机制的研究已进入基因水平，胰腺癌的发生和其他恶性肿瘤一样是由多基因异常改变的结果，即癌基因、抑癌基因、DNA错配修复基因，尤其是癌基因的激活和抑癌基因的失活。癌基因如Ras、c-erb-2、C-myc是正常细胞中的原癌基因在某些致癌因素的作用下激活而成，在正常细胞其编码的蛋白常作为生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白、基因表达的核蛋白等发挥作用，对维持细胞的正常功能方面起着重要作用，当细胞受到致癌、致突变物质作用物质作用后，这些基因突变、扩增促了细胞的不断增殖，并抑制细胞的分化，从而表现出恶性变特性。而抑癌基因是指正常细胞存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的基因，他们的丢失和失活与肿瘤的发生密切相关，胰腺癌发生密切相关的基因有p53、DPC4、CDKN2、Rb、DCC等。研究发现约有3％的胰腺癌中存在DNA错配修复基因功能的丧失，该类胰腺癌组织学表现为无分化的多核细胞的地毯式生长而不是浸润生长，一般预后较好。
    发现细胞增殖增多、细胞凋亡相对减少，共同促进胰腺癌的发生发展。研究发现肿瘤细胞凋亡状态的减弱及ICE（凋亡介导基因）在胰腺良恶性疾患间的表达差异提示正常状态凋亡机制的被抑制是细胞癌变的可能途径。细胞凋亡通常参与肿瘤的起始发生过程，起负调控作用。大量研究表明，细胞凋亡受癌基因和抑制癌基因调控，包括bcl-2，c-myc，p53，Fas／Apo-1等。
    近年来研究表明胰腺癌与端粒酶有较为密切的关系。有研究提示胰腺癌中端粒酶阳性比例为85％～95％，明显高于胰腺其他良性疾病。而且活性与胰腺癌细胞转移性和侵袭性潜能有关。研究表明，胰腺癌中端粒酶的活性的表达水平与肿瘤的分化程度、有无淋巴结转移及临床分期有关，随着活性表达水平的增高，肿瘤的恶性程度有增高的趋势，淋巴结转移发生的可能增加，预后较差异。
    胰腺癌的中医发病机制有：
    1、正虚，先天禀赋不足或后天失养，脏腑功能减弱，尤其是肝脾功能虚弱，气血运行不畅，瘀滞而为肿块;或湿毒之邪乘虚而侵，发为癌肿。
    2、湿毒，感受外邪或饮食不节，损伤脾胃，湿浊内生，聚湿生痰，凝成肿块。
    3、气滞血瘀，饮食不节，健运失司，聚湿生痰，或情志不遂，肝失疏泄，导致气机不畅，血行受阻，气血凝结，日久而为癌肿。
    胰腺癌发病机制的研究进展！
    研究显示，胰腺癌的发生、发展是一个极其复杂的过程，是癌基因、抑癌基因、端粒酶等共同作用的结果。在对胰腺癌发病机制的研究中仍存在以下问题需要思考：
    1. 大部分对于胰腺癌发病机制的研究是基于被切除的胰腺癌标本，这样，对于晚期胰腺癌分子结构改变的了解就相对较少，所以对晚期胰腺癌的深入研究是当前的首要任务，可能对全面认识胰腺癌的发病机制有很大帮助。
    2. 目前开展的很多研究还是基于一些尽人皆知的基因，说明对胰腺癌发病机制的研究还很有限，新基因的发现将打开新一轮对以胰腺癌发病机制的研究，以后的研究应以发现新的候补基因为目的。
    随着对胰腺癌发病机制的进一步研究，为胰腺癌的诊断和治疗提供了新的思路：
    1. 研究表明胰腺癌中至少同时存在kras和p16基因的改变，而其他肿瘤中几乎不会同时存在这两个基因的改变，这对胰腺癌的联合诊断和鉴别诊断有很大的帮助。
    2. 如果可以同时针对不同的靶点进行治疗，将会得到更好的治疗结果。胰腺癌的早期诊断对治疗和预后都非常关键，因此我们需要继续寻找更加敏感和特异的肿瘤标志物，为临床筛查和治疗结果评定提供简便实用的工具。由于近年来分子生物学领域的迅猛发展，利用高通量的技术例如eDNA芯片、蛋白质二维电泳结合质谱等，人们对肿瘤的全面认识有了大幅度的提高。新的肿瘤相差分子标记不断被人们发现，这一广阔领域有许多未知的机制有待人们去阐明。
    胰腺癌发病机制之基因组的改变！
    染色体的改变在许多胰腺癌中都可以找到。采用低分辨比例技术如丝裂中期核型分析，比较基因组杂交，等位基因分析等技术均可以显示染色体的异常。细胞遗传学分析就可以显示特异的染色体数量和结构上的变化。整个染色体的缺失较获得更为常见。常见整个染色体的缺失为6 12 13 17 18以及Y，其他的染色体如4 9以及21的缺失也有报道。整个染色体的获得非常少见，一般只涉及少数的染色体如2 7 11以及20。分化较差的导管腺癌较分化好的肿瘤有更多核型改变。
    染色体结构上的异常包括转位，断点，缺失以及扩增也常见于胰腺导管腺癌。尽管多数染色体都存在一定程度的缺失，但常见的缺失发生在染色体1p 8p 17p以及19p上。根据报道每个胰腺癌病例总的染色体断点数约在228～608个左右。许多缺失染色体片段上存在有重要的肿瘤抑制基因。常见的染色体缺失还包含有BRCA2基因。常见的染色体缺失还包含有BRCA2，CDKN2A/p16/MTS1，RB1C EY TP53。
    采用细胞遗传学技术，CGH以荧光原位杂交技术，可以显示染色体的获得区域，这些区域往往含有癌基因的扩增。常见的区域有5p,6q,8q22,ter，12p12,cen,19q12,13.2以及20q.这些区域上含有的癌基因有KRAS2，MYB，AKT2，AIB2以及MDM。对比转移肿瘤与原发肿瘤发现二者染色体异常基因相同，较为细微的差异尚待进一步的证实。少数肿瘤细胞存在错配修复的缺陷，表现为微卫星的不稳定性。
    总体上说，研究基因组的改变对于今后在缺失区域寻找潜在的抑癌基因有着重要的意义，例如MADH4/SMAD4/DPC4基因就是通过这种方法找到的。部分特异性的染色体变化有可能成为诊断手段。但是该方法尚存在明显的缺陷，它不能显示基因产物在转录，翻译，修饰等后续方面的变化。