一、放射生物学中的细胞分子生物学研究

　　研究放射生物学的目的是企图了解放射线对肿瘤和正常组织的效应，与放射效应发生有关的因素及其规律，杀灭肿瘤和损伤正常组织的机制等等。放射敏感性是肿瘤临床治疗的重要内容。采用各种药物和生物学的手段提高对放射不敏感肿瘤的放射敏感性是提高放疗治疗结果的方法之一。现代放射生物学已进入分子水平研究。

　　1、 放射敏感性的分子生物学

　　在肿瘤临床中，大量的遗传因素可以影响着肿瘤和正常组织的放射敏感性。显然，对于肿瘤来说，原癌基因的状态是很重要的。当原癌基因突变或者错误表达，这些基因就可以促进肿瘤的发展。因此，这些基因称作癌基因(Oncogenes)。从功能上划分，主要有4组的原癌基因：(1)自分泌生长因子———— hst, int, sis;(2)生长因子受体————— erb, fins, sea;(3)讯号转录因子————— ras, mos, src;(4)核转录因子—————— myc, fos, jun基因。大多数已知的原癌基因(大约100种)对细胞的增殖有一种肯定的刺激功能。因此，明显与其他正常的等位基因(Allele)有关。另一种是肿瘤抑制基因。这种基因与正常的等位基因关系是隐性的，因为这种基因是通过功能的丢失而促进产生肿瘤。这种基因的典型例子是RB(Retinoblastoma)基因，这种基因是与本病的遗传和偶尔非遗传形式有关的。有证据表明，RB基因也与乳腺癌、肺癌和骨肉瘤有关，它对调节细胞周期过程有重要的功能。人类癌症的常见的突变和丢失基因之一，P53基因也属于肿瘤抑制基因。在临床与实验研究中人们试图通过改变基因的功能提高放射敏感性。目前发现可以改变放射敏感性的基因有4组：(1)细胞周期控制基因———— cyclin A-E, CDC2(CDK27), E2F, GADD45;(2)DNA修复基因————— XPAG, ERCC15, XRCC17, ATM, DNAPK, KU70,86, RAD1-57, MUT, HEX, RECA, LEXA, UVRA;(3)DNA处置(Processing)与布局(topology)基因———— TOPO1,2A,2B;(4)解毒(detoxification)与强迫应答基因———— GSH, MRP, HSP。

　　2、 癌基因与预测放射敏感性

　　总所周知，不同肿瘤有不同的放射敏感性，甚至同一部位的肿瘤在不同的病人身上出现不同的放射敏感性。目前常规的实验室和影像检查尚无法检测出每一肿瘤患者对放射的敏感性。实验表明，人类肿瘤中常见的P53、Bcl-2、Ras、Myc、Raf基因的过度表达或激活，可能会诱导产生放射抵抗性。实验研究显示出肿瘤的放射抵抗性可能与某些癌基因有关，人们试图用癌基因检测来预测人类肿瘤的放射敏感性。有人发现90%的胰腺癌、50%的结肠癌和30%的非小细胞肺癌中的Ras基因过度表达，显示出对放射不敏感。然而，临床研究结果与实验并不完全一致。有一组子宫颈癌病人在放疗前和放疗后测量Bcl-2和Bax基因，结果表明，放疗前Bcl-2和Bax的比例不能预测放疗治疗结果，但在放疗后Bcl-2和Bax的比例与肿瘤局控比例和生存的可能有关：Bax阳性者治疗结果好，Bcl-2阳性者预后差。

　　3、 基因治疗与放射敏感性

　　共济失调毛细血管扩张症(ataxia telengietasia, AT)是一种隐性遗传病，其临床表现特征为小脑退行性变、免疫缺陷、高肿瘤发生的可能和对放射线损害高度敏感。AT病人有一种ATM基因，这种基因的氨基酸序列与DNA蛋白酶(DNA-PK)相类似。研究人员发现在对放疗高度敏感的肿瘤患者检测出ATM基因的高表达，认为ATM基因可以作为预测肿瘤患者放射敏感性的指标。

　　近年来，人们试用基因转染的方法，将提高放射敏感性的基因或抗放射保护的基因，如ATM、KU80、XRCC2等转染肿瘤细胞，从而提高放射敏感性。有人用腺病毒为载体将有功能的野生型p53(Avlp53)转染一株抗放射的头颈部上皮癌细胞(JSQ-3)，以代替JSQ-3中畸变的p53。对被转染的细胞作放射后发现，细胞重新出现G1阻滞和凋亡现象，提示肿瘤的放射敏感性提高，其增敏程度与转染Avlp53的剂量有关。

　　4、基因治疗与放疗的结合

　　基因治疗与放疗的结合有三种方式：

　　(1)转染外源性目的基因，以增加肿瘤细胞的放射敏感性，提高射线对肿瘤细胞的杀伤作用;

　　(2) 对正常组织转染目的基因，以提高正常组织对射线的抗性，进而提高肿瘤放疗剂量，达到杀伤肿瘤的目的;

　　(3) 外源性目的基因调控细胞周期，使肿瘤细胞集中在细胞敏感时相，提高射线对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　在基因治疗的临床应用中，其中表皮生长因子受体(RGFR)可以成为治疗的靶。EGF受体在95%头颈癌和大约70 %大肠、 胰腺、肺癌中高表达。EGF受体是在细胞膜间传递生长信号的跨膜受体，例如，在血清和体内器官的细胞间。EGF受体激活可以促使肿瘤细胞增殖，侵袭性增加和产生血管生长因子，在临床上促进肿瘤的转移并抑制细胞调亡途径。EGF受体作用可被单克隆抗体阻断，抗体在细胞外使配体不能与受体结合，阻止二聚体形成，或使受体在细胞内沉淀而不能进一步发生作用。这类抗体的其中之一就是静脉注射给药的IMC-C225(其商品名是Eribitux)。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。