近年来，肾癌靶向治疗取得了一些新进展。至2009年6月，美国FDA已经批准舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗联合干扰素-α（IFN-α）、西罗莫司和依维莫司5种靶向治疗方案用于晚期肾癌的治疗，同时以阿西替尼和pazopanib（小分子靶向药物）等作为二线治疗方案的临床研究也获得了较好的结果，有望被批准用于临床。现将近两年的相关研究作一简要回顾。
    1 靶向药物的单药应用
    索拉非尼 有关索拉非尼的研究热点集中于联合治疗方案，如联合化疗、白介素（IL）-2、IL-21、依维莫司等，其中以索拉非尼联合吉西他滨和卡培他滨一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的Ⅱ期临床研究（SOGUG-02-06试验）较为引人瞩目。该研究纳入40例mRCC患者，给予索拉非尼（400 mg bid）+卡培他滨+吉西他滨联合治疗，21天为1个疗程，连续6个疗程后，以索拉非尼400 mg bid进行维持治疗。
    结果显示，患者的中位无进展生存（PFS）期为10.32个月，总有效情况（RR）为47.22%。常见的3级以上毒性反应是手足皮肤反应（27.8%），其次为疲乏无力（16.7%）和中性粒细胞减少（13.9%）。该临床研究的初步结果优于先前的吉西他滨和卡培他滨治疗肾细胞癌（RCC）的结果（PFS 5~8个月，RR 8%~16%）及索拉非尼单药治疗的结果（PFS 6~8个月，RR 5%~24%）。
    舒尼替尼 有关舒尼替尼的研究主要集中于治疗结果相关因素研究。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的一项国际Ⅲ期临床研究分析了与接受舒尼替尼治疗者总生存（OS）相关的预后因素。
    其多变量分析结果显示，血钙浓度较低（P<0.0001）、诊断至治疗间隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脱氢酶水平较低（P=0.0008）、血红蛋白浓度较高（P=0.0013）、ECOG行为状态（PS）评分为0（P=0.0021）、无骨转移（P=0.0251）的患者，其OS期较长。此外，韩国学者的研究结果也证实了舒尼替尼治疗mRCC的临床治疗结果与种族无关。
    贝伐单抗联合IFN-α 贝伐单抗联合IFN-α一线治疗RCC的作用已被两项大型的Ⅲ期临床试验所证实，近期又公布了欧洲AVOREN研究的结果。该研究纳入649例转移或无法切除的复发肾细胞癌患者，将其随机分为两组，分别给予IFN（900 MIU 1周2次）+贝伐单抗（10 mg/kg 2周1次）或安慰剂治疗。
    结果显示，联合治疗组的PFS显著长于对照组（10.2个月对5.5个月，P=0.0001），两组客观RR分别为 31%和12%，OS分别为22.9个月和20.6个月。疾病进展后两组接受二线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗者的OS分别为38.6个月和 33.2个月。 上述结果也在美国CALJB 90206研究中得到证实。该研究纳入732例晚期肾细胞癌患者，分别接受贝伐单抗联合IFN或IFN单药治疗，联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为8.5个月和5.2个月，OS分别为18.3个月和17.4个月。分层分析显示，两组MSKCC评分为低危的患者OS分别为32.5个月和33.5个月，中危患者为17.7个月和16.1个月，高危患者为8.4个月和4.9个月。贝伐单抗联合IFN-α显著改善了RR和PFS，且OS有延长趋势，但未达到统计学差异。 上述两项临床研究的PFS（10.2个月与8.5个月）之所以存在差异，是因为前一试验是双盲、随机试验，而后者是开放、合作试验。此外在美国由于受舒尼替尼和索拉非尼二线治疗的影响，CALGB 90206试验中的很多患者提前终止了IFN治疗，且该试验还包括肾癌原发灶未切除、非透明细胞癌和蛋白尿的患者。
   总之，上述两项研究的结果表明，贝伐单抗联合IFN仍是目前mRCC的一线治疗方案。 依维莫司 依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，近期已被《美国国立综合癌症网路（NCCN）肾癌临床实践指南》推荐作为血管内皮细胞生长因子（VEGF）/ TKI失败后的二线治疗药物，舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗治疗无效的患者都可以换用依维莫司。国外一项多中心Ⅲ期试验共纳入410例患者，按2：1的比例随机分为口服依维莫司（10 mg qd，28天为1疗程）+有效支持治疗（BSC）组或安慰剂+BSC组。
    结果显示，治疗组部分缓解（PR）者为3例（1%），疾病稳定（SD）者为171例（63%），而安慰剂组无PR，SD者为44例（32%），两组的患者生活质量分别为64%和32%，治疗组显著延长了中位PFS（4.0个月对1.9个月）。不良反应主要为血液学毒性及生化异常、黏膜炎和疲乏等。
    阿西替尼 一项Ⅱ期临床研究评价了以抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3的阿西替尼作为二线治疗肾细胞癌的有效性。该研究纳入58例既往经细胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治疗失败的患者，给予阿西替尼治疗。
    结果显示，RR为22.4%，中位PFS为7.1个月。其Ⅲ期临床研究正在进行中。 Pazopanib Pazopanib是一种口服的多激酶抑制剂及抗血管生成的小分子靶向药物，该药在Ⅲ期双盲临床研究中取得了与舒尼替尼相媲美的治疗结果。 这项研究共纳入435例患者（203例为细胞因子治疗失败的患者），其中290例接受pazopanib治疗，145例接受安慰剂治疗。
    Bay 73-4506是另一种多激酶抑制剂（包括VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK等），其一线治疗mRCC的Ⅱ期研究共纳入49例患者，在33例可评价治疗结果的患者中，PR为27%，SD为 42%。两项研究的PFS及OS均待进一步的随访。 Perifosine和ABT-869 对于TKI或抗VEGF治疗失败的患者，给予perifosine、ABT-869等新药治疗取得了令人鼓舞的结果。 Perifosine主要抑制AKT、MAPK和JNK，其Ⅱ期临床研究纳入一线VEGFR抑制剂治疗失败的46例mRCC患者（透明细胞癌37例），其中44例可评价治疗结果。
    结果显示，PR为5%，SD（稳定＞12周）为43%。该研究的重要意义在于，对于VEGFR及mTOR治疗失败的患者，目前仍有7/14例在接受perifosine治疗。 ABT-869是一种口服VEGF及血小板源性生长因子受体（PDGFR）激酶抑制剂，一项纳入53例舒尼替尼治疗失败的患者的研究显示，接受ABT-869治疗后PR为18.1%，SD为54.5%，中位至疾病进展时间为4.9个月。GSK 1363089是一种小分子MET和VEGFR2抑制剂，在一项Ⅱ期临床研究中也显示了较好的治疗结果。
    2 靶向药物的联合使用
    靶向药物的治疗靶点各不相同，强强联合能否取得1+1>2的效果呢？此次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的研究结果令人振奋，TKI或抗VEGF药物与mTOR抑制剂联合均取得了较好的治疗结果，且毒性反应在可耐受范围。
    贝伐单抗联合西罗莫司
    治疗35例mRCC患者中，25例可评价治疗结果，PR为16%，SD为72%，在TKI治疗失败的患者中，患者生活质量仍有88%，进一步的生存数据将在近期揭晓。 在RAD-001（剂量分为两组，分别为2.5 mg及5 mg）联合索拉非尼治疗15例mRCC患者的Ⅰ期临床研究中，13例可评价治疗结果，3例PR，6例SD。一项Ⅱ期5 mg剂量水平的联合用药研究即将进行。
    此外，格普塔（Gupta）报告，三药联合方案治疗肾功能不全的mRCC患者安全有效。舒尼替尼、贝伐单抗、西罗莫司或RAD-001治疗51例mRCC患者，其中19例存在肾功能不全的患者耐受性良好，但高血压的持续时间较长。 尽管肾癌靶向治疗取得了一些新进展，但如何合理利用有限资源，使患者很大程度获益，尚依赖于医患间的不懈沟通及临床医生的综合判断和整合思考，更依赖于科研的不断深入。
    3 晚期肾癌的药物治疗
    苹果酸舒尼替尼胶囊（索坦/SUTENT，英文名：Sunitinib Malate Capsules） 索坦（苹果酸舒尼替尼）是新型的口服多靶点治疗药物，具有双重抗肿瘤作用，是辉瑞公司全球销售领先的抗肿瘤药品，在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位；在肾细胞治疗领域中，索坦是突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物；在胃肠道间质瘤治疗领域，索坦是SFDA所批准用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST药物。
    药理作用：舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。舒尼替尼对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。
    用法用量：治疗晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周（4/2给药方案）。与食物同服或不同服均可。
    治疗结果：整体来说对90%左右的肾癌病人有效，有效的病人中少数病人可以使病灶消失，部分病人可使病灶变小或肿瘤在用药过程中没有进一步生长。
    不良反应：常见：疲乏、食欲减退、恶心、腹泻，部分病人还可以有白细胞和血小板减少、手足综合症等，大部分不良反应不重，且可以治疗。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。