头颈部鳞癌治疗的新标准

    头颈部鳞癌是（SCCHN）一种近年来发病的可能呈上升趋势的恶性肿瘤，其治疗领域曾长期存在若干瓶颈亟待突破。对于复发转移性SCCHN，铂类单药化疗的治疗结果有近30年时间未被超越。局部晚期SCCHN的治疗以手术及化放疗（CRT）的综合治疗为主，虽可改善局部晚期SCCHN的控制比例，但其急性和远期的治疗毒性及其导致的器官功能损害仍不容忽视。
    已知绝大多数SCCHN肿瘤组织均表达表皮生长因子受体（EGFR），其过度表达与SCCHN预后较差相关。西妥昔单抗（爱必妥）通过与肿瘤细胞的EGFR特异性结合，阻断表皮生长因子（EGF）介导的信号传导通路，并可引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀伤肿瘤细胞。随着西妥昔单抗进入临床，SCCHN治疗学的面貌发生了巨大变化。
    复发转移性SCCHN
    西妥昔单抗联合治疗打破尘封的纪录
    新诊断的SCCHN中，50%左右在初次治疗后复发；另有10%在初次就诊时即已远处转移。复发转移性SCCHN的治疗极具挑战性。上世纪70年代后期，铂类被证实对此类患者有效，但缓解比例（RR）仅为30%左右，总生存期（OS）仅为6～9个月。在此后的二十多年中，包括第三代化疗药在内的多种细胞毒药物均未能跨越铂类单药的治疗结果，形成了 “历史悠久”的瓶颈；双药联合化疗虽可少许提高RR，但OS始终未较铂类单药显示明确的优势。
    2008年发表在《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）的EXTREME研究，成为复发转移性SCCHN治疗史上的里程碑。该研究共纳入442例复发转移性SCCHN患者，随机分组后以铂类+5-氟尿嘧啶联合或不联合西妥昔单抗进行一线治疗。结果西妥昔单抗联合化疗一举突破了多年来的瓶颈，将OS显著延长至10.1个月，而化疗组仅为7.4个月（p=0.04）；联合治疗组无进展生存（PFS）达5.6个月，显著高于化疗组的3.3个月（P<0.001）；加用西妥昔单抗后，死亡和疾病进展风险分别较仅化疗组显著下降20%和46%（图1）。RR在联合治疗组和化疗组分别为36%和20%，无论采用顺铂或卡铂，加用西妥昔单抗后RR均显著提高。西妥昔单抗并未增加化疗的血液学不良反应，仅皮疹、败血症和输液反应有所增加，表明西妥昔单抗联合含铂化疗具有较好的安全性。
    在复发转移性SCCHN治疗领域中，EXTREME研究一举打破了含铂化疗保持30年之久的生存纪录，为一线治疗确立了新的标准。基于EXTREME研究的数据，西妥昔单抗于2008年11月获得欧盟的正式批准，用于与含铂化疗联合进行复发转移性SCCHN的一线治疗。在Ⅱ期临床研究中，西妥昔单抗联合紫杉醇一线治疗复发转移性SCCHN，客观缓解比例（ORR）和疾病控制比例（DCR）分别高达60%和88%，提示以西妥昔单抗为基础的联合治疗仍有提高治疗结果的探索空间。
    局部晚期SCCHN
    通往生存获益之路不再布满荆棘
    局部晚期SCCHN长期以来的治疗思路是在手术、放疗等局部治疗的基础上加用化疗。已有随机对照研究和荟萃分析分别证实，化放疗（CRT）可显著降低死亡风险，并带来约为8%的5年生存获益。然而，CRT的急性不良反应较单纯化疗大大增加，发生咽/喉功能失调乃至死亡等远期毒性反应的风险也不容乐观。
    CRT的不良反应降低了其耐受性，能坚持完成3周期治疗的患者数不足50%。然而已有研究显示，延迟CRT治疗对预后不利，这就使患者在不良反应和疾病进展之间面临进退维谷的境地。对于复发风险较低的患者而言，CRT带来的获益程度难以与治疗风险取得平衡，此类患者迫切需要能降低复发风险并有较好耐受性的治疗选择。
    西妥昔单抗可将肿瘤细胞周期阻滞于对放疗相对敏感的G0和G1期，并可能抑制肿瘤对放射损伤的修复，这些潜在的放射增敏机制使其有可能取代化疗，与放疗进行联合治疗。2006年，Bonner等人进行的一项Ⅲ期临床研究发表于《新英格兰医学杂志》。该研究共纳入424例局部晚期SCCHN患者，随机分组后给予放疗或放疗联合西妥昔单抗。结果西妥昔单抗联合治疗较单纯放疗显著改善了3年局部控制比例和5年生存的可能（46%对36%，P=0.018），并将死亡风险显著降低27%（图2）。分层分析显示，主要的各种原发部位的肿瘤均有从西妥昔单抗联合治疗中获益的趋势，其中口咽癌的生存获益具有统计学显著性。除皮疹和输液反应外，西妥昔单抗与放疗联用不良反应并未增加，生活质量也与仅行放疗相仿。回顾性分析显示，皮疹对西妥昔单抗的治疗结果具有预测作用，发生2～4度皮疹者OS可接近70个月，显著优于皮疹轻微者。
    西妥昔单抗联合放疗能否将局部晚期SCCHN患者从治疗结果与耐受性的两难抉择中解放出来？答案是肯定的。西妥昔单抗联合治疗带来的2年与5年OS一定获益程度分别约为7%和10%，与CRT程度相当。约有90%的患者可完成既定的8周期西妥昔单抗治疗，而能完成2～3周期含铂方案CRT的患者比例仅为50%～70%。西妥昔单抗联合放疗在耐受性与治疗结果之间取得了双赢，使局部晚期SCCHN患者的获益之路可以不再布满荆棘，这一选择尤为适用于风险较低和耐受性差的患者。
    高危局部晚期患者
    西妥昔单抗成为综合治疗基础
     肿瘤较大、浸润广泛、颈淋巴结受累、分期晚和分级低，均是SCCHN复发的高危因素。合理运用以西妥昔单抗为基础的综合治疗，可降低复发风险。
    动物试验证实，化疗、放疗和靶向治疗具有协同作用，联用可产生很大抗肿瘤作用。此外，西妥昔单抗维持治疗可更大程度地增强放疗治疗结果。有研究报道，以多西他赛+顺铂+西妥昔单抗进行诱导后，再进行顺铂+西妥昔单抗+放疗三联治疗，以西妥昔单抗作维持治疗，ORR可高达100%，其中86%经正电子发射计算机断层扫描（PET）证实获得完全缓解，不良反应基本可控。另有数项Ⅱ期研究评价了放疗化疗交替+西妥昔单抗、三联治疗+西妥昔单抗维持等方案，这些模式已初步显示出较高的ORR或DCR。我们有理由期待，以西妥昔单抗为基础进行高危局部晚期SCCHN的综合治疗在不远的将来有望取得重大突破。
    小结
    a 含铂化疗曾是复发转移性SCCHN一线治疗的标准，EXTREME研究证实在含铂化疗基础上加用西妥昔单抗可安全地显著改善RR、PFS和OS，确立了新的一线治疗标准；
    b 局部晚期SCCHN进行CRT治疗可改善生存，但耐受性较差。Bonner等进行的研究证实，西妥昔单抗+放疗的生存获益不亚于CRT，而耐受性与放疗相当，为中低危局部晚期患者提供了更好的选择；
    c 对于高危的局部晚期SCCHN，尚需合理运用以西妥昔单抗为基础的综合治疗，强化降低复发风险。