肝癌是一种严重危害人类健康的恶性肿瘤，根据2008年全球癌症统计数据，全球每年新发肝癌病例达748,300人，死亡达695,900人。肝癌恶性程度高，总体治治疗结果果尚不满意。亚洲是全球肝癌高发区，我国是肝癌发病的可能很高的国家。年新发病例约占全球总数的50%，因此，肝癌已成为我国重点防控的三大肿瘤之一。
　　在现代医学发展的数百年历史中，对肝癌的认识和治疗也发生着巨大变化。自1891年lucke首先报道肝癌的外科治疗，肝癌肝切除技术快速发展，各种新的治疗方法不断涌现，目前已经建立了以外科为主导的综合治疗模式，提高了原发性肝癌的治治疗结果果。然而，肝癌发病与治疗的很多问题仍未解决，患者总体生存仍不满意。
　　中央型肝癌是肝癌的特殊类型，也是其典型代表，对其治疗方法的认识与探索，代表了肝癌西医治疗的发展历程，因此，我们以中央型肝癌为例，回顾西医对肝癌的认识与探索历程。 　　1、由解剖理论到临床实践——对肝癌疾病认识的演变
　　西医对肝癌的认识始于公元前400年，古希腊医学家希波克拉底及罗马医学家盖仑，在其著作中首先描述了肝癌这一疾病，但当时认为内脏肿瘤无药可治, 有研究者还尝试应用一些能引起剧烈消化道反应的砷、汞、锑、铅制剂等，以期治疗癌症，但收效甚微。维萨留斯创立了近代解剖学, 开始了从形态学角度认识人体的基本结构，其后,格里森在1654年发表了《肝脏解剖》一书,使人们能够正确地认识了肝脏的形态结构。1891年lucke首先报道肝癌的手术治疗，1910年wendel首次为原发性肝癌病人施行了右半肝切除术，1954年Couinaud提出肝脏的功能性分段，至此建立了规范的肝脏解剖分段基础，肝癌治疗开始了突飞猛进的发展。
     深入认识肝脏解剖的意义所在：
　　1.对解剖理论的认识促进了规范化的手术方式建立
　　2.对解剖理论的认识引导了50年代肝移植研究的开展
　　3.对解剖理论的认识为血管介入治疗的发展奠定基础
     然而，对任何一种疾病的认识都离不开临床实践，尤其在综合治疗与循证医学的时代，以中央型肝癌为例，既往定义等同于肝中叶肝癌，但中央型肝癌的主要特点在于其位置特殊，手术难度较大，涉及肝脏重要管道结构。显然，单纯肝中央区的定义难以描述其关键特点，因此，2002年国内学者建议将中央型肝癌定义为，与门静脉分叉部、三支主肝静脉与下腔静脉汇合部及肝后下腔静脉主干的距离在1cm范围以内的肝癌，I、IV、V、VIII段的肝肿瘤多属中央型肝肿瘤，II、III、VI、VII段肝肿瘤亦可侵入肝门区而成为中央型肝肿瘤。该定义扩大了中央型肝癌的范畴，又限定了其很重要的临床特点，根据该定义，所有中央型肝癌均无法满足大于1cm的安全切缘，尤其是，部分肿瘤与肝静脉、门静脉或胆管系统主干分支密切粘连，这通常被认为是手术禁忌，然而，我们在临床实践中，通过改进手术方式、加强综合治疗及个体化治疗，对此类肿瘤仍能取得较好的治治疗结果果。因此我们认为，中央型肝癌的定义应突出体现这种特殊临床特点并指导治疗方案选择，我们将其定义为：与肝静脉、门静脉、胆管系统肝内主干分支或肝后下腔静脉粘连，或距离小于1cm的肝肿瘤。
　　2.由扩大切除到功能保全——肝癌外科治疗理念变迁
　　外科手术在肝癌的综合治疗中占据主导地位，并能够为部分肝癌患者提供完全医治机会，能够接受手术的患者总体生存明显延长，而中央型肝癌由于位置特殊，既往多采用扩大右半肝或左半肝切除术，需要切除60-80%的肝实质，不仅创伤较大且易发生肝功能衰竭等严重并发症，1972年McBride首次提出肝中叶切除术，行肝脏IV、V及VIII段整块切除，但因当时外科技术所限而未能普遍开展，近年多项临床研究表明，该术式减少了不必要的肝组织损伤，在安全性方面有一定优势，已逐步获得肯定并应用于临床。
　　肝中叶切除术虽然保留了更多功能肝组织，但术后肝功能衰竭的风险并未有显著下降，原因在于其手术操作复杂，耗时较长，术中失血与血流控制均对肝功能产生不利影响，同时，肝中叶切除存在双边创面，易于损伤重要管道结构，影响残肝功能，尤其在我国，80-90%的肝癌患者伴有不同程度的肝炎后肝硬化，对联合IV、V及VIII段的中叶切除多难以耐受。
　　研究发现，肝左内叶(肝IV段)具有独立的门静脉、动脉血供及胆汁引流系统，多发自左侧Glisson系统主支，依据该理论基础，我们在临床实践中将肝中叶肿瘤切除分为四种术式：（1）中肝叶切除，适于肝中央区的大肝癌或巨大肝癌，且不合并重度肝硬化者；（2）肝IV段切除，适于肿瘤局限于肝IV段内的患者；（3）肝V、VIII段切除或联合两肝段切除，适于局限于一个或两个肝段的小肝癌；（4）中央区不规则切除，适于合并有明显肝硬化的中央区肝癌。
　　以上统称为个体化的中叶切除术，从扩大半肝切除到个体化的肝中叶切除术，并非单纯手术范围的缩小，亦体现了肿瘤治疗理念的进步，肿瘤是一种全身性疾病，扩大切除范围并不一定能改善治治疗结果果，因此目前已认识到，重视患者肿瘤位置、大小、肝功能情况及全身状况，是提高手术治治疗结果果的关键所在。
　　3、微创理念与损伤控制——肝癌微创治疗的发展
　　经过多年的实践和发展,以微创为特征的肝癌治疗已逐渐为大家所接受,并在肝癌整体治疗的模式和格局中占据了越来越重要的地位。
　　问题在于，微创治疗并非等同于腔镜技术，也不单纯指手术中的小切口，微创理念是现代医学很为重要的内容之一，外科界关于其内涵和外延一直存在着不同观点。然而，正是争议和讨论才使得微创理念不断丰富，微创技术得以进步。肝癌微创外科治疗的方法很多,从早期的经皮肝动脉插管化疗栓塞、无水乙醇注射到近年来的微波、冷冻、射频、高功比例聚焦超声及腹腔镜技术等，临床实践已积累较多经验。微创治疗的适应证目前主要还是集中在不能手术切除的多发性肝癌、门静脉癌栓、单个肿瘤直径<3cm的小肝癌或复发性肝癌。由于肿瘤位置的不同和肿瘤生物学特性的差异，各种微创治疗的适应证应严格把控，合理安排。
　　腹腔镜肝切除技术近年有了一定发展，然而关于其适应症的认识尚无统一结论，中华医学会外科学分会肝脏外科学组已完成编写专家共识，相信随着更精良解剖器械的出现，腹腔镜肝切除会更全面应用于临床。然而，肝脏外科中的微创理念体现在手术的每一个环节，比如血流阻断的方式，肝实质解剖的时间，功能肝组织的保护等，如何在肿瘤完全医治的前提下减少肝功能损伤，加快术后恢复时间，是微创理念应用于外科实践的重要内容。
　　4、由出血控制到快速健康——肝区域选择性适时血流阻断技术的应用
　　对于复杂肝肿瘤，肿瘤累及重要管道结构，术中耗时较长，对出血控制及肝功能保护均有较高要求，传统的入肝血流阻断存在全肝缺血缺氧损伤风险，难以进行较长时间的操作，因此在复杂肝癌切除术中应用受到一定限制。
　　我们在中央型肝癌的临床实践中提出了肝区域选择性适时血流阻断新技术，在切肝过程中，将肝血流阻断分为肝右叶、左内叶、左叶及尾叶四个区域进行，根据肿瘤所累及的肝段，决定不同区域出、入肝血流的阻断。选择性阻断的含义：（1）根据肿瘤所在肝段，选择上述四个不同区域进行血流阻断；（2）切肝时根据拟定肝区域选择相应的入肝血流，出肝血流(相应肝静脉)需根据具体情况必要时才加以选择阻断，尽可能保持出肝血流通畅以减少肝创面的出血。适时阻断的含义：（1）必要时才作阻断，如切肝初始用超声乳化吸引刀解剖浅层肝组织通常出血很少，不必作血流阻断，只在达深层邻近重要管道结构为了解剖更加清晰，或肝切面渗血较明显时方酌情阻断该区域的入肝血流；（2）关键时刻方阻断出肝血流(相应区域的肝静脉)，如肿瘤累及肝静脉估计分离时血管破裂可能性大者，或修补肝静脉壁破裂时，才同时阻断区域肝组织的进、出血流；（3）应急状况下方阻断下腔静脉，如第二肝门区破损，或肝后下腔静脉破裂大出血时，可酌情阻断肝上、肝下下腔静脉后予以修补；（4）适时阻断的很重要意义在于动态阻断，做到收放自如，既能有效控制出血，又能将阻断时间缩短至很低限。
　　应用这种方法，能够有效控制术中出血，减少热缺血所致的肝功能损伤，保持门静脉回流通畅减轻胃肠道淤血，同时术者能够从容进行切肝时的复杂操作，提高高危部位肿瘤的切除的可能及安全性。我们在临床实践中发现，肝区域选择性适时血流阻断尤其适用于伴有严重肝硬化、复杂中央型肿瘤或经历多次术前介入患者。该方法符合快速健康外科新理念，联合术后早期肠内营养的应用，有效保证了手术安全性、缩短了平均住院时间。
　　5、高危部位肿瘤的治疗选择——零切缘外科的理论与实践
　　肝中央型高危部位肿瘤，往往与肝门结构及肝内重要管道关系密切，存在粘连或推压。对于此类肿瘤，现有常规处理方式均存在一定问题：
1.局部消融治疗：因需兼顾避免损伤重要管道，影响治治疗结果果。
2.动脉介入治疗：中央型肝癌多存在左右双重血供来源，总体效果欠佳。
3.肝移植术：因累及血管及供体所限，并非有效选择。
4.如放弃治疗：肿瘤侵犯血管，加快扩散转移，压迫重要管道结构，引起严重后果
因而预后极差。
　　因此我们认为，争取手术切除机会是提高治治疗结果果的必要条件，其意义在于：
1.手术切除能够有效祛除病灶
2.准确病理定性
3.术中及术后均能为辅助治疗创造条件
4.提高生活质量，延长总体生存
　　我们自2006年在肝区域选择性适时血流阻断技术的基础上开展肝肿瘤零切缘外科研究，初步结果表明零切缘手术联合辅助治疗能够有效改善高危部位肝癌的治治疗结果果。零切缘外科的理论与实践为复杂肝肿瘤的治疗提供了新的思路。
　　6、由区域治疗到宏观理念——肝癌综合治疗临床应用
　　半个世纪前，我国肿瘤学前辈提出了肿瘤综合治疗的概念，这一概念强调局部与整体并重，肿瘤分期与个体化治疗结合，生存期与生活质量兼顾，并特别注重有效治疗手段有计划的合理安排。综合治疗理念的应用对提高肿瘤治治疗结果果产生的极大的推动作用，已成为目前肿瘤治疗的根本原则。
　　然而既往我们对肝癌的认识多停留在局部，以此发展了各种区域治疗手段，但对改善肿瘤复发却束手无策。现在肿瘤是一种全身疾病的概念已深入人心，肝癌的治疗也走进了综合治疗的时代。其常见的综合治疗模式如下：
　　1．对肝脏储备功能尚好和全身情况良好的肝癌患者，治疗手术切除，术后根据病理情况定期复查监测，并选择相应辅助治疗。
　　2．肝脏功能代偿不足的患者，则选择以TACE为主的综合治疗， 一部分病人还可因此降低其肝癌分级，行二期肝切除。
　　3．伴有门静脉癌栓者，可联合术中取栓或切除相应门静脉分支，或行动脉插管灌注化疗。
　　4．不可切除肿瘤常用的联合治疗方法是TACE联合局部消融治疗，两者有较好的协同效应。
　　5．复发肝癌如满足手术条件，仍建议行手术治疗。TACE 仍然是复发肝癌治疗的重要途径之一, 可以明显提高病人生存的可能，消融治疗、分子靶向治疗均为可选方法。
　　6．复发的小肝癌, 若失去手术切除机会, 亦可考虑施行肝移植, 效果较好。对复发的大肝癌, 实行肝脏移植的远期治疗结果不佳。
　　然而，有意义的是，作为肿瘤三大治疗手段的放射治疗，在肝癌辅助治疗中的地位却始终未能明确，我们于2007年起，对中央型肝癌窄切缘患者，术区留置银质定位标志，引导术后辅助放疗，我们的随机对照研究已入组100余例患者，同时我们也正在开展中央型肝癌窄切缘切除联合术中放疗的临床研究，这些探索为中央型肝癌的治疗提供了新的依据，有助新型综合治疗模式的建立。
　　总结看来，现代医学对肝癌疾病的长期探索取得了很多突破，然而仍有很多重要问题未能解决：
　　1. 病因学预防的瓶颈
    现代医学对肝癌病因学的研究表明，肝炎病毒感染慢性肝损害与黄曲霉毒素的肝毒性是肝癌发病的重要因素。特别是病毒性肝病，世界范围内，约60%-80%的肝癌患者伴有乙肝病毒感染，尤其在我国，乙型病毒性肝炎是肝细胞肝癌的主要致病因素。一般认为，HBV感染后发生肝癌遵循着慢性肝炎、肝硬化这一过程，乙肝病毒对肝脏产生持续的慢性损害引起细胞癌变。
　　了解易感因素有助于制定初级和二级预防措施，新生儿乙肝疫苗免疫接种项目已经扩展到世界范围60%的地区，台湾报道，参加该项目的亚洲国家中年轻人慢性乙肝病毒感染的可能已明显下降，以此可能降低未来的肝癌发病的可能。
　　然而，新问题随之出现：
　　1. 乙肝病毒免疫突破不断增多，导致接种失败。
　　2. 乙肝病毒变异出现，对接种无反应。
　　3. 丙肝病毒感染的可能逐步增高，发病更为隐匿，肝脏损害更为严重，已成为肝癌发病的另一重要病因。
　　2. 提高早期诊断比例的探索与努力
　　肝癌起病隐匿，早期多无明显症状，尤其在我国，只有20-30%的患者能够获得早期诊断，接受手术。而肝癌晚期患者病情进展快，预后极差，提高早期诊断比例已成为改善肝癌治治疗结果果的重要手段。
　　首先需加强宣教，提倡健康的生活方式，定期体检，早期发现可疑病灶。更重要的是要加强肝癌发病高危人群的管理，高危人群包括，40岁以上，有慢性肝炎、长期酗酒或肝硬化病史，或有肝区不适症状的人群，对高危人群的管理能够有效改善早期诊断比例，有着重要的社会效益。
　　目前公认的肝癌普查方式为AFP检测联合腹部B超检查，然而遗憾的是，肝癌患者中AFP阳性比例仅有40%，限制了其作为重要普查手段的效果。因此，许多肿瘤学家致力于寻找新型肝癌肿瘤标志物，目前报道有：甲胎蛋白异构体AFP-L3、α岩藻糖苷酶、磷脂酰肌醇蛋白3、高尔基体蛋白73等，但它们多数还处在研究阶段，尚无法与AFP媲美。
　　3. 缺乏有效阻断癌变进展的治疗方式
　　多数研究表明，肝癌的发病一般经过了肝炎病毒慢性感染、肝硬化到肝癌的演变过程，同时也已经认识到，在此阶段上的部分病理改变可为肝癌的癌前病变。
    肝硬化增生结节是肝硬变基础上由肝细胞增生形成的局灶性结节病变，临床上并不少见，1995年国际胃肠病学会将其定义为：结节性肝细胞再生，其中至少有1mm以上区域的肝细胞呈不典型增生改变，但组织学上无任何恶性肿瘤的证据。肝硬化增生结节是目前较为公认的肝细胞癌癌前病变。
     肝硬化增生结节无明显特异症状，影像学上表现为在肝硬化背景上出现的孤立结节，多数情况是在术中切除标本病理检查中偶然发现。国内曾对192例肝硬化病人不定期MRl随访3年，有23例31个肝硬化结节发展为肝癌，3年累计成瘤比例达12%，病理学研究也发现，重度异性增生结节与高分化肝细胞癌有诸多类似之处。我们在临床中也发现，伴有重度肝硬化患者术后有更高的复发的可能，部分复发肿瘤表现出与初发肿瘤不同的生物学特征，提示其为新发癌灶。
　　对肝癌癌前病变的认识具有重要的现实意义，尤其在肿瘤防治战略前移的今天，如果能够在癌前病变的阶段及时干预处理，必将大幅度提高肝癌的防治效果。然而，肝癌的癌前病变确有其独特性，不同于消化道肿瘤经历了明确的黏膜细胞不典型增生阶段，因此早期发现及防控极为困难，但我们相信，这将是未来肝癌研究的重要方向，也会给肝癌的防治带来新的希望。
　　4. 手术切除的可能不满意
    手术在肝癌治疗中占据主导地位，但目前肝癌的手术切除的可能尚不满意，对于早期肝癌，影响切除的可能的问题主要包括：
    1. 肿瘤的位置和毗邻
　　2. 患者的肝功能状态
　　肿瘤的位置和毗邻对手术的难度和可行性有较大影响，通过改进手术理念及方式可提高部分肿瘤切除的可能，然而，制约更多患者接受手术的因素是较差的肝功能。我国原发性肝癌患者90%合并不同程度的肝炎肝硬化，各种辅助治疗进一步加重肝功能损害，但目前的护肝治疗尚无法解决肝储备功能不足的根本问题。
　　5. 较高的术后复发的可能
　　肝癌术后5年复发的可能高达70%，多为肝内复发。目前研究认为，肿瘤的肝内播散及多中心发生与复发密切相关。现代医学对改善肝癌术后复发进行了多方面探索，控制复发已成为肝癌治疗成败的关键。
　　1.术前介入治疗，目前已有近十项RCT研究，尚无一致结论，部分研究还表明，术前介入加重了对肝功能的损害，加大手术风险，还可能延误部分患者的手术时机。  
　　2.术后预防性介入治疗，预防性介入治疗控制复发的意义尚不明确，但介入治疗本身可作为一种检查加治疗的手段，可早期诊断复发病灶，即时处理，目前倾向对高危患者可行预防性介入治疗。
　　3.术后分子靶向治疗，分子靶向治疗在晚期肝癌患者的治治疗结果果，已得到研究证实，但其延长中位生存的时间仍很有限，对于术后预防复发尚无结果支持。目前针对术后高危患者分子靶向治疗的多中心研究正在开展中。
　　6. 晚期患者缺乏有效全身治疗方法
    晚期患者在我国肝癌患者群体中占有很大比例，他们多已失去手术机会，常规治疗手段均效果不佳。
　　目前可利用的全身治疗方式为化疗和分子靶向治疗，关于晚期肝癌全身化疗尚无标准方案，贝伐单抗联合卡培他滨、奥沙利铂＋卡培他滨＋爱必妥、沙利度胺+替加氟等方案均已完成II期临床试验，但全身化疗对肝功能影响较大，治疗结果尚无明确结论。在分子靶向治疗领域，2008年报道了关于索拉菲尼的ORIENTAL研究，由中国大陆、中国台湾、韩国三个国家或地区参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，结果表明索拉非尼耐受性良好，统计学明显延长亚太地区肝癌患者的中位存活时间。该研究结果与SHARP研究相符。另一类分子靶向治疗药物舒尼替尼的临床研究正在开展之中。然而，这些药物多费用昂贵，且延长生存作用有限。因此，目前对晚期肝癌，多倾向以加强支持治疗、改善肝功能、提高生活质量为目的。
　　总结看来，现代医学在肝癌的防治领域取得了重要成就，对肝癌从基因水平到宏观整体的认识不断发展，以手术为主的综合治疗模式已经使肝癌从“不治之症”变为“可治疗的肿瘤”。然而，在未来相当长的时间内，肝癌仍然是危害我国乃至全球的重要健康事件之一，发病的可能及死亡人数难以下降，许多制约防治水平的问题亟待解决，需进一步加强对肝癌分子生物学水平的认识，探索新的治疗方法及治疗模式。我国传统医学强调预防为主、注重整体、辨证施治，在改善机体状况、调整肝功能状态、抗癌防癌方面具有独特优势，如与西医建立合理的互补关系，则必将有利于很多疑难问题的解决，进一步改善肝癌防治现状。

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