肝癌的放射治疗

    肝癌的治疗治疗手术切除，但相当一部分患者确定诊断后已经丧失手术机会，有资料显示只有30%的肝癌患者能够接受手术治疗，无法手术的原因主要有：合并其他严重疾病无法耐受手术，合并严重肝硬化、肝脏功能及储备功能差，高龄，肿瘤晚期，肝内多发肿瘤等，除了采用介入治疗、射频治疗、酒精注射外，放射治疗肝癌一直是众多学者探究的热点。
    一，肝癌放射治疗的研究
    自20世纪60年代初期我国开始对肝癌的外放射治疗进行探寻，由于正常肝脏对于放射线敏感性较高，肝癌的完全医治剂量已超过正常肝组织的耐受剂量，肝癌的外放射治疗因无法达到完全医治效果，作为一种姑息治疗方法没有得到应有的重视和广泛的应用，肝癌外放射经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、局部超分割照射等发展过程。随着放射治疗技术和设备的发展，如X一刀、1-刀、直线加速器的普及特别三维立体适形放疗技术的应用，针对肿瘤精确定位，有的放矢的照射使肿瘤受到很大照射剂量的同时，正常肝组织很小限度的受损，肝癌的外照射治疗逐渐成为非手术治疗肝癌的重要手段之一。
    二、适应证与禁忌证
    1、-般情况好，能耐受放射反应，没有严重的肝功能损害和肝硬化，无黄疽、腹水，肿榴局限而且发展缓慢，无远处转移的患者，可行姑息或完全医治性放射治疗。
    2、对肿瘤已有肝内播散或弥漫型肝癌，一般情况好，无黄疸、腹水者可行姑息性全肝放疗。
    3、腹水是放射治疗的相对禁忌证，如肝癌造成肝功能损害导致腹水则应视为放疗禁忌，若肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门所引起的黄疸或腹水，则可试行放疗，以解除压迫，缓解症状。
    4、肝硬化不是放疗的禁忌证，只要不是严重有肝硬化伴有肝功能损害，放疗即可进行，但硬化型肝癌的放治疗结果果不及单纯型好。
    5、炎症型肝癌应该作为放射治疗的禁忌证。
    6、伴有全身严重感染及其他严重疾病者，为放射治疗的禁忌
证。
    三、方法
    （一）经典外放射治疗
    l原发性肝癌的全肝放疗全肝放疗适合于弥漫型肝癌和巨块型肝癌合并肝内播散者。定位的方法是CT扫描、超声检查或同位素扫描结合临床检查，将肝脏的轮廓准确地投影在腹部和背部的皮肤上。全肝照射技术包括大野前后垂直对穿、斜野对穿照射技术、移动条技术( Moving Stripe Technique)。全肝大野照射是根据肝脏大小设置前后两个大野照射，肝上缘以横膈为标记，由X线或B超定位；肝下缘以临床触诊确定。放射野的上界应取患者呼气时横膈的位置再高出0.5 ~1.0 cm，右界取右肋内侧缘，左界包括肝左叶，在肝脏肿大不明显时，放射野不包括左肾和右肾下半部，肝肿大明显时，应包括两肾，或使用斜野对穿照射技术。20世纪80一90年代，移动条照射是国内外应用很广泛的全肝照射技术，开始应用的理论基础为：①对局部肿瘤而言，在短时间内获得较高的剂量，肿瘤杀灭的生物效应较强；②对正常肝脏而言，因为照射野是移动的，每日仅照射一部分肝脏，而未照射的那部分肝脏就有增殖的机会，以修复放射损伤，因而能提高正常肝脏的放射耐受性。
    但无论从理论还是实践中，移动条照射都存在着严重的缺陷：①分割正常肝脏照射野的同时，也在肿瘤上分割照射野，同一时间内，肿瘤内剂量分布不均匀，在正常肝组织修复的同时肿瘤的放射损伤也得到了修复；②治疗周期长，而且治疗剂量的计算相对复杂；③条形照射野宽度为2.5 cm，实际工作中照射的重复准确性很差。
    鉴于上述原因，移动条照射近几年已被国内外多数学者弃之不用，但仍有部分学者应用移动条照射，因有部分临床资料统计结果显示，移动条照射提高了肝脏的耐受剂量，减少了放射性肝炎的发生的可能。全肝照射的剂量分割一般采用低剂量分割，即1—1 5 Cy/次，5次／周，总剂量25—35 Gy。照射总剂量及单次分割剂量均应遵循个体化原则，即依据肝硬化有无及程度和肝功能状态确定每次分割剂量及总照射剂量，同时应当考虑到影响肝脏放射敏感性的其他因素的存在，而且在照射过程中依据患者的反应情况进行调整。
    1、放疗中随着肿瘤的缩小，可逐渐缩小照射野，以尽可能地减少正常肝的照射剂量。考虑到肝脏的修复，可采用分段放疗的方法，即将放疗的全过程分为2—3段，每段之间休息1—2周，给正常肝脏以更充分的增殖和修复时间，有利于肝功能的代偿。全肝照射时应当考虑到肾脏的受照剂量和肾脏的保护。肾脏的保护措施包括铅挡的使用和照射野方向的改变。放疗中至少要保护左肾，或1/2的两肾总体积，使其所受照射剂量不超过单肾照射的放射耐受量Z8 Cy/8 W。目前随着三维立体适形放疗的推广应用，全肝照射已经逐渐从临床应用中退出。
    2、原发性肝癌的厨部照射局部照射主要用于无手术条件或有手术条件而拒绝手术的小肝癌及无肝内播散的巨块型肝癌，也可用于各型肝癌肝门转移导致压迫症状者。局部照射时照射野的设计要依据CT定位，对于已经手术或剖腹探查的病例，可在术中用银夹标记肿瘤位置，考虑到呼吸的影响，照射野的大小应以肿瘤边缘外放1—2 cm为合适，射野上下界外扩的范围要较左右界大。如果照射容积小于全部肝容积的1/2，每次剂量1_8~2 Gy，总剂量40 ~50 Cy，对照射容积小于全部肝容积的1/4者，总剂量可提高到55—60 Cy。局部照射时尽量采用多野照射。
    3、缩野技术和分段放疗肝脏放射治疗期间，随着肿瘤逐渐缩小，应重新制定放疗计划，并逐渐缩小放射野，尽量减少正常肝脏的受照射剂量。正常肝脏在受到照射后出现放射性损伤，肝细胞坏死后刺激肝脏增殖，使处于静止期的肝脏细胞进入增殖分裂周期，处于增殖分裂周期的肝脏细胞对放射线的耐受性极差，此时放疗极易引起放射性肝损伤。故此在临床放疗过程中，将放射治疗总疗程分为2—3个阶段进行，中间休息1—2周，使正常肝细胞有充分的时间增殖和修复，有利于肝脏功能恢复，可提高正常肝脏的放射耐受性。
    (二)三维立体适形放疗
    1．概述三维适形放射治疗肝癌（Three Dimentional Confor-mal Radiotherpay．3-DCRT），顾名思义是射线高剂量区与病变靶区立体形状一致的高精度放疗技术。也就是使高剂量放射线的分布在三维方向上与肿瘤形成一致，将放射线的集中在肿瘤区域内，使其周围正常组织或器官的受量控制在可接受的水平之下。在提高肝癌组织的照射剂量，杀死更多的癌细胞同时，对周围正常肝组织的损伤很小，同时不受肿瘤解剖位置的限制，Ep使PcII癌位于第1、2肝门区域仍可采用此法治疗。放射生物学研究证明，辐射所引起的细胞损伤和死亡与辐射剂量和细胞所处的周期及细胞氧合程度有关，就细胞周期而言，S期对辐射有抵抗性，而G2-M期因染色体巳解聚为单体，故易受辐射损伤。肿瘤中心部位因肿瘤细胞生长过快，细胞缺氧，细胞内无氧酵解增强，此部位对射线抵抗性高，而普通放疗时此区域难以达到高剂量，3-DCRT可以在肿瘤中心聚集高照射剂量，使肿瘤细胞凋亡。
3-DCRT的适应证包括：①单发或多发肿瘤，很大肿瘤直径不超过10 cm，病灶数目不超过3个；②手术无法切除、拒绝手术或延迟手术的患者；③对化疗无效或不适宜化疗者；④合并中重度肝硬化而无大量腹水者；⑤手术前准备，通过放疗使肿瘤缩小，使之变为可手术者；⑥结合介入、射频、中药等治疗手段作为综合治疗的重要方式。
    3-DCRT在肝癌治疗中的应用，其意义是革命性的，完全改变了传统观点认为肝脏肿瘤的外照射治疗只是一种姑息性诊疗理念的观点。随着3-DCRT技术的逐渐发展和完善，将会成为今后肝癌治疗领域的重要手段。
    2．治疗方法
    (1)定位：患者于CT模拟机上取仰卧位，双手交叉上举置于前额部，采用负压真空体模固定，在患者体表与体模、体模与治疗床处标记相对位置，减少摆位误差。然后患者取治疗时体位仰卧于治疗床或Fiaher立体定位体架上并固定，用模拟机扫描。扫描结果通过网络传输到三维治疗计划系统。
    (2)勾画患者体表轮廓、重要组织器官及靶区重建，其中大体肿瘤体积（Gross Tumor Volume GTV）包括原发病灶，临床靶体积（Clinical Target Volume CTV）在CTV的基础上向四周外扩1.0 em，计划靶体积（Planning TEul;et Volume PTV）在CTV的基础上向上下外扩1_5。2.5 cm，向左右外扩1.0一l-5cm;多发病灶相邻之间<2 cm的按单个病灶勾画靶区，>2 cm分别勾画靶区。
   (3)适形放射治疗计划设计：确定处方剂量及重要组织器官剂量；明确共面或非共面照射；通过射野方向观视及医生方向观视设计照射野，以PTV几何中心为射野等中心，病灶≤7 cm一般采用5~6个适形野，病灶>7 cm -般采用3“个适形野。
    (4)适形放射治疗计划优化：采用剂量体积直方图( DVH)进行优化，90%等剂量面完全覆盖Prv，vrv内部剂量差异为7%，重要组织器官如脊髓等受照射剂量均控制在可接受的范围之内。
    (5)适形放射治疗计划的实施与验证：治疗计划完成后，制作铅模或使用l mm层厚多叶光栅，在Varian600C/D6MVX线或2100C15MVX线直线加速器上进行模拟验证，确保各治疗参数无误后执行治疗计划。
    (6)剂量、分次、时间：肿瘤体积<肝脏体积25%时采用8 Cy/次，3次／周；56—60 Gy，8—9分次，3周完成；肿痛体积界达肝脏体积25% ~50%时采用6 Gy/次，3次／周；54 Gy，9分次，3周完成；肿瘤体积界达肝脏体积51% ~75%时采用4 Cy/次，3冼／周；48 Gy，12分次，4周完成。上述步骤均有相应的质量保证及质量控制措施。
    四、治疗结果评价
    肝癌放射治治疗结果果不佳的原因主要在于肝癌细胞的放疗敏感性与分化差的上皮细胞相似，剂量为6 000 cCy/( 30次．6周)，肝脏的全肝放射耐受量为3 000一5 000 cGy/（3—5周），局部小野的耐受量为5 500 cGy/6周，因此正常肝细胞的放射耐受量低于肝癌细胞的放射完全医治量，治疗肿瘤与保护正常肝组织成为矛盾，3一DCRT则成功解决这一矛盾，在肿瘤受照剂量很大的同时，正常肝组织受照剂量很小，任本等采用立体定向伽玛射线体部治疗系统治疗82例肝癌患者。根据肿瘤的位置、临床靶体积、患者的身体状况与治疗目的，制定放射治疗计划及调整剂量分布。等剂量曲线50%一90%，周边照射剂量2 500—4 800 cGy．中位剂量32 862 cGv，分割处方剂量300一800 cCy，重复治疗4—12次，隔日治疗。治疗结束后3至12个月，肝区疼痛症状缓解比例为91. 790．生存质量明显提高。65例复查CT或MRI，肿瘤消失10例(15.4%)，缩小3例(50 8%)，无变化16例(24.6%)，增大6例(9 2%)，有效情况为90.8%。无放射性肝炎等严重不良反应发生。对于进展期肝癌，3-DCRT也有较好的治疗结果，Wei-Chung Hsu等报道121例进展期肝细胞癌的病例，接受3-DCRT治疗，并联用反应停。照射剂量1.5 Gy，2次/d，每周5d，总剂量45_75 Cy。平均放射治疗区为429 52±408. 50 cm’( 26. 89-2284. 82 cm’)。伴随应用反应停1109例口服200 mg/d，8例口服300 mg/d，4例口服400 mg/d。治疗结果显示：61%的病例对于治疗有反应，肝硬化的程度和肿瘤的大小对于治疗反应有显著影响，该组病例6个月、12个月、24个月总体生存的可能分别为84. 8%、60. Oclo、44. 6%，单因素分析显示：肝硬化、Kamofsky平分、肿瘤大小、门静脉癌栓、AFP水平对于生存的可能有显著影响。Toshiya Chiba回顾性分析了162例采用质子束治疗的肝细胞肝癌病例，该组病例因肝功能衰竭、多发肿瘤、术后复发、其他系统器官伴随疾病等原因无法耐受手术治疗，接受质子束放射治疗，中位总剂量为72 Gy分为16次治疗，在29 d内完成治疗。总体5年生存的可能23. 5%，局部肿瘤的控制比例为86. 9%，由于肝硬化引起的肝功损害程度及肝内肿瘤的个数对于治疗的预后有显著的影响，该组病例中50例肝脏功能损害轻并且肿瘤单发的病例5年生存的可能为53. 5%。通过对该组病例的回顾性研究，认为质子束照射对于肝癌的治疗具有安全、有效、耐受性好、可重复等优点。肿瘤的直径、肿瘤在肝内部位、肿瘤动脉血供、肿瘤是否有血管侵犯、肝功能不良等因素对于酒精注射、微波凝固诊疗理念、射频消融治疗、介入治疗等应用均有一定影响，而采用质子束照射治疗则可以适当扩大适应证范围，均可取得一定治疗结果。但由于质子束治疗所需设备较为昂贵，目前还有待推广。对于肿瘤直径超过10 cm的肝癌患者，手术难度大，一般采用非手术诊疗理念，但效果差，梁世雄等采用3-DCRT治疗69例无法手术切除的巨大（直径≥10 cm）原发性肝癌，其中UICC/AJCC T3期36例，T4期33例，均为No，合并有门脉癌栓（Pvrr）29例。根据Child Pu曲肝硬化分级，A级54例．B级15例。可见肿瘤体积（GTV）为(710±436)cm'(169~2097 cm')，每次分割剂量4—8 Gy，照射次数为(Il±2)次（7N15次），肿瘤剂量(53.6±6 6)Cy，每周3次，隔日1次。治疗结果：7例患者3-DCRT后3个月内死亡，未能评价即期治疗结果，总有效(CR +PR)比例47% (29/62)，1、2和3年生存的可能分别为41%、20%和17%。T分期、CTV、门脉癌栓（Pvn’）和分割剂量对生存的可能的影响差异无显著性．Child Pugh分级是独立的预后因子（P -0 047，相对危险度-2 402）。可见3．DCRT对于无法手术切除巨大肝癌有一定的治疗结果，Child Pu曲分级是独立预后因子。