一、索拉非尼(Sorafenib）

    商品名：多吉美（Nexavar）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR-B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。因此，一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT.3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。由于治疗晚期肾癌效果显著，已于2005年12月被美国FDA批准上市，成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物；在2006年9月，索拉非尼又获SFDA批准在中国上市。
    临床前研究表明，Raf激酶在大多数HCC患者的肿瘤组织中均过度表达，HBV和HCV及有丝分裂生长因子均能激活Raf/MEK/ERK途径，同时肝癌是一种富血管性肿瘤，VEGF可促进HCC的发展和转移。因此，阻断Raf-1的信号传导途径及VEGF的作用可能会对HCC起到治治疗结果果。
    Liu等通过体外研究发现，索拉非尼能抑制PLC/PRF/5和HepG2细胞中的Raf激酶，进而阻断MEK/ERK信号传导途径，并可降低这两种细胞系的cyclinD1水平，从而抑制肝癌细胞增殖。此外，索拉非尼也能通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路、降低elF4E磷酸化水平，并下调Mcl-1蛋白表达水平，从而诱导HCC细胞凋亡；并且在SCID小鼠人类HCC模型中具有明显治疗结果。在索拉非尼的I期临床试验中，在晚期肝癌患者中观察到1例经确认的PR患者。
    美国MemorialSloan-Kettering癌症中心Abou—Alfal2牵头组织进行了一项国际多中心的Ⅱ期临床研究，以评价索拉非尼用于治疗晚期HCC的治疗结果、毒性反应和药代动力学特征，并对能否决定TTP时间的分子生物标记的预测价值做了评价。2002年8月～2003年6月，在比利时、法国、意大利、以色列和美国共纳入了147例患者，其中137例患者可做意义重大，而索拉非尼也将被确立成为晚期肝癌一线标准治疗。
    一项在中国大陆和台湾地区以及韩国进行的亚太区多中心、随机临床研究(Oriental研究，Bayl1849)业已完成，晚期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼单药治疗或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况。现已知道Oriental研究获得了与SHARP研究基本一致的结果，索拉非尼组患者的生存期延长了近1倍，表明索拉非尼同样可以显著延长亚洲HCC患者的OS及1TrP，从而进一步印证了SHARP研究结果。该研究已提前揭盲以使安慰剂组患者转而接受索拉非尼治疗，的数据不久后将正式发表。
    在另外一项索拉非尼的I期临床研究中，索拉非尼与阿霉素(ADM)联合用药治疗晚期肿瘤患者，其中有4例肝癌患者治疗的结果为SD，并且SD维持的时间均达到1年以上。2007年的第14届ECCO(EuropeanCancerOrganization)大会上，Abou—Alfa还报告了另一项Ⅱ期临床研究的情况：96例初治的进展期肝癌患者，随机接受ADM联合索拉非尼或ADM联合安慰剂治疗，两组中位1TrP分别为8.6月和4.8个月(RR为0.60，P=0.076490)，OS分别为14.0个月和5.6个月；研究结果提示ADM联合索拉非尼治疗肝癌具有显著的协同作用，可以延长HCC患者1TrP。目前ADM联合安慰剂组已经关闭，患者交叉进入ADM联合索拉非尼组接受治疗。该研究的意义重大，虽然还需要进一步开展Ⅲ期临床研究来确认索拉非尼联合ADM的治疗结果，但已经提示：分子靶向治疗联合化疗药物可能是进一步提高肝癌治疗结果的重要途径，而索拉非尼与新一代的细胞毒药物如GEM、L—OHP及卡培他滨联合非常值得探索。此外，在日本，一项Ⅲ期研究(Study11721)亦在进行中。该研究旨在比较肝动脉介入治疗(TACE)后加用索拉非尼(n=207)与加用安慰剂(n=207)的治疗结果；主要终点为1TrP，次要终点为生存情况。
    因此，正如英国伯明翰大学Johnson教授所评价的：“无论如何，索拉非尼治疗晚期肝癌将开创一个肝癌治疗的新时代，而SHARP研究则是这个新时代的破晓。”2007年10月30日和2007年11月19日，索拉非尼已经相继获得欧盟EAMA和美国FDA的批准用于治疗不能手术的晚期HCC，这是目前第一个也是一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物；而在日本和我国，索拉非尼用于治疗肝癌新适应症申请也正在审批之中。

二、舒尼替尼(Sunitinib）

    商品名：Sutent   也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，靶点包括PDGF—Or.、PDGF—B、VEG—FR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、集落刺激因子受体1型(CSF一1R)和RET，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。Sunitinib已于2006年1月获得FDA批准，2007年11月获得SF—DA批准，适应症为胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾癌。由于舒尼替尼与索拉非尼作用机制有所类似，有学者也将其试用晚期肝癌的治疗。Zhu等开展了一项舒尼替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，以观察其有效性和安全性。入组的均是晚期不能手术的HCC患者，之前接受了不超过1个方案的化疗，ECOG评分在0～1分，肝功能CLIP(CanceroftheLiverItalianProgram，意大利肝癌协作组)评分为3分且重要器官功能良好；所有患者应用舒尼替尼(37.5mg，每天1次)口服治疗，连用4周，休息2周，每6周为1个周期；研究的主要终点是PFS。自2006年2月开始共有19例患者入组，中位年龄59岁，其中男性16例、女性3例；药物耐受性很好，3/4度的不良反应有：粒细胞减少4例，淋巴细胞减少3例，转氨酶升高3例，疲乏2例，皮疹2例和血小板减少2例。在肿瘤评估上，有1例PR、8例SD(超过12周)，目前还有8例患者正在继续接受治疗。研究还测定了患者治疗前后血浆中许多血管生成因子的含量变化情况，包括sVEFGR1、sVEGFR2、VEGF、PIGF和bFGF，以明确它们与舒尼替尼治疗的关系。
    Faivre等报道了一项在欧洲、亚洲进行的开放性Ⅱ期临床研究：病理学确诊的HCC患者，ECOG评分0～1分，肝功能ChildA级或B级，没有脑转移、腹水和未进行过肝移植；舒尼替尼50mg/天，连用4周，每6周重复；共入组了37例患者，中位年龄62岁(34～82岁)，男性占92％，中位治疗周期是2个(1～7个)；3/4度的不良反应有血小板减少43％，粒细胞减少24％，中枢神经系统症状24％，出血14％；另外1、2度皮肤反应也很常见；68％的患者出现肿瘤区域密度的减低，其中25％的患者治疗后肿瘤出现轻度(<50％)坏死，46％患者出现中度(50％)坏死；按RECIST标准评价有1例确认的PR和13例SD。初步的结果提示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究，特别是需要探索有效的给药剂量及怎样选择合适的患者。

三、拉帕替尼(Lapatinib)

    是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB一1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB一1)和HER2(ErbB一1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Ramanathan等在2006年的ASCO年会上报告了一项Lapatinib治疗肝胆恶性肿瘤的Ⅱ临床研究：研究分为胆囊、胆管癌(BTC)和肝细胞肝癌(HCC)两组，Lapatinib都是1500mg/天连续口服，每8周评价治疗结果；入组患者均为肝功能ChildA级、ECOG评分0～2分；共入组了49例患者，其中BTC组19例，未见到明确的抗肿瘤活性；HCC组患者30例患者，观察到了2例PR和8例SD，中位PFS为1.4个月。BTC组已经关闭，而HCC组由于见到明显的抗肿瘤作用，继续进行并即将完成研究，结果值得期待。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。