治疗肺癌新药

肺癌是世界范围内的恶性肿瘤之一，也是现在医学上一大难题。近年来，随着科技的发展，一些新的技术和药物不断的涌现，给人们的绝望之中带来一些希望，虽然效果远没有人们预期的好，但是探索是不断的，因此肺癌的治疗仍然是不断的追求中。
　　治疗肺癌新药，面对西医治疗肺癌难以取得进展的严酷现实，传统的中医中药能给广大肺癌病人带来一线生机。中医中医中药适用症十分广阔，可用于各期肺癌病人，也适用于手术、放疗、化疗与中药的综合治疗。通过中医中药的辨证施治，中医中药可以从整体上调节机体内环境的平衡，增加抗病能力，抑制肿瘤的发展，提高与巩固手术、放疗和化疗的效果，促进机体的健康。中医中药是当今世界除手术、放疗和化疗以外又一种治疗肿瘤切实可行的治疗方法。例如，中药与手术的综合治疗，可加快术后病人的机体健康，防止肺癌术后的复发和转移；中药与放疗的综合治疗，可增加放射治疗的治疗结果，减轻放射治疗的不良反应，减轻放射性肺炎及肺纤维化，减轻胃肠反应及骨髓抑制，减少放射治疗后肺癌的复发和转移；中药与化学药物的综合治疗，可提高化疗治疗结果，增加机体免疫力，改善胃肠功能，增加食欲，提升白血球，使化学治疗能顺利进行下去。
　　从药物作用机制考虑：不同作用机制的抗肿瘤药物合用，往往能能增强治疗结果。如将打击癌细胞代谢上相继步骤的药物联合应用，或破坏DNA结构与功能的烷化剂(如环磷酰胺或卡莫斯汀)与阻止DNA修复的甲胺蝶呤合用，常可产生协同作用。
　　吉非替尼是很新研发的用于治疗非小细胞性肺癌的新一代靶向性抗肿瘤药，吉非替尼是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)－酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
　　吉非替尼药物动力学特性
　　吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于egfr酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2－8倍蓄积，经7－10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2－3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59％。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当ph值维持在ph5以上时，吉非替尼的吸收减少47％。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400l，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合比例近90％。吉非替尼与血清白蛋白及αl－酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的p450同工酶只有cyp3a4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制cyp2d6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种cyp2d6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35％)，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素p450酶也没有显著抑制作用(体外)。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：n—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是o－desmethyl 吉非替尼。它对egfr刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500ml/min。主要通过粪便排泄，约4％通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除比例之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除比例和稳态药物暴露水平(cmaxss， auc24ss)在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响，但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度(见妊娠和哺乳节)。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如qt间期)的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。
　　吉非替尼在欧洲已成功用于肺癌一线治疗
　　据了解，欧洲每年新发晚期肺癌病例超过10万例，大约10％－15％的非亚裔肺癌病例存在EGFR突变。研究表明，吉非替尼对此类肿瘤患者治疗结果突出。吉非替尼在欧洲被批准可以在敏感人群作为治疗的一线治疗，象征着分子靶向治疗在某些常见肿瘤的地位提高了重要的一步。EGFR突变阳性的晚期肺癌患者可以选用比化疗更有效、耐受性更好的靶向药物治疗。而这项重要决定的根据主要是来自亚洲临床肿瘤学家的研究成果。
　　分子靶向治疗是近10余年来临床肿瘤学中很受关注的热点研究课题。而且，已经使一些病人包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、B细胞、淋巴瘤、肝癌、和消化道癌获益。
　　2009年7月1日，口服的小分子表皮因子酪氨酸激酶抑制剂－吉非替尼在欧洲获准用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌患者，包括诊断后的一线治疗。
　　吉非替尼是全球很早进入临床的EGFR－TKI(表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂)药物，自2002年上市以来，对非小细胞肺癌的治治疗结果果产生了革命性的影响。但是，来自III期的ISEL研究数据并不令人满意，因而许多市场都限制了该药物许可，阿斯利康在2004年也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请。但该产品在亚洲国家包括我国治疗结果显著，自从2005年在我国上市以后得到病人的广泛关注。从2006年制定的《NCCN中国版》始，一直是晚期肺癌患者的二线选择。同时，我国学者也参加或领导了多项国际多中心临床研究。
　　吉非替尼对非小细胞肺癌的临床研究成了我国"同病异治"的典范。靶向治疗必须找到合适的靶点，治疗结果才能发挥，因此EGFR基因和k－ras基因有无突变成为影响治疗结果很重要的因素。EGFR突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生的可能分别为10－15％和30－40％，临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感。临床选择条件不同的患者，分子靶向治疗药物的治疗结果也不一样。很适于吉非替尼的病人，可以不必首先选择化疗。而且可用于其他治疗后的维持治疗，从而大幅度提高治治疗结果果和无进展生存时间。吉非替尼在欧洲的上市批准，反映了诊疗个体化的重要性，这无疑将引领临床进入一个新的时代。
　　在我国贡献病例很多和发起开展的两项关键性III期研究INTEREST和IPASS研究相继取得了非常重要的成果：INTEREST研究显示，与标准二线化疗相比，吉非替尼具有相等的总生存时间以及更好的生活质量获益；而IPASS研究证明，对经选择的亚裔患者，与两联化疗相比，吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期、客观缓解比例、耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势。由我国学者2008年首次在欧洲和2009在美国临床肿瘤学年会(ASCO)报告以后，欧盟人用医疗产品委员会(CHMP)与欧盟药品管理局(EMEA)科学顾问委员会在此呈报基础上作出积极表态，支持批准吉非替尼可以在不同病人中作为一线、二线、三线应用。2009年7月1日，EMEA(欧盟药品管理局)正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线的治疗。
　　据悉，2005年2月28日，中国食品药品监督管理局批准吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前吉非替尼尚未被批准用作晚期NSCLC的一线治疗。阿斯利康正与相关药品管理部门就IPASS的数据进行商讨。
　　吉非替尼在欧洲的成功上市，将满足更多患者的个体化治疗需求。吉非替尼获批的适应征意味着EGFR突变的患者将第一次拥有一种优于化疗的一线治疗，这将为合适的肺癌患者提供更加优化的治疗选择。阿斯利康(中国)也将与国家有关部门积极协商，努力让吉非替尼在中国市场尽早获得一线的适应症，从而为更多的患者提供更好的治疗选择。