目前，肺癌在世界范围内已成为癌症死亡的首要疾病，多数患者在诊断时已为晚期。而处于晚期阶段的患者，多数已经失去了完全医治手术与完全医治放疗的机会，治疗以化疗与靶向治疗为主。
　　靶向治疗成功的关键是选择特异性的标靶人群
　　预测靶向性药物的敏感性可选择的方法有：基质辅助激光解离吸附飞行时间质谱（MALDI-TOF MS），免疫组化(IHC)，原位免疫荧光(FISH),高解析熔解分析(HRMA)，这些方法可应用于检测基因的突变。
    2004年，美国哈佛医学院发现EGFR突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的敏感性较差，但这类细胞对吉非替尼的敏感性较无突变的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGFR 19-21外显子的缺失突变与Iressa的治疗结果相关，例如在Lynch等的结果表明Iressa治疗有效组中89%（8／9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸结构域突变，而治疗无效组没有患者（0／7）存在突变（P＜0.001）。同样的结论在2006年ASCO上被中国的吴一龙教授在中国人群中证实：有EGFR突变的吉非替尼治疗缓解比例高，生存期长。日本的研究发现：EGFR的突变较之于基因拷贝数更具临床预测价值；进一步研究揭示外显子19的突变较之于外显子21的突变与治疗结果的相关性更高。西班牙的一项研究招募了297个ⅢB和Ⅳ期的患者，激光微切割俘获技术获取肿瘤，利用TaqMan Assay结合Genscan方法，发现缺失外显子19的患者中对Tarceva 100%有效，而L858R突变的患者中75%对Tarceva有效。
    80%左右的患者在EGFR-TKI维持有效11个月左右出现耐药复发，这一现象困惑着临床医生。2005年Dr.william Pao发现 EGFR基因中获得性突变可致使肺腺癌丧失对Gefitinib和Tarceva 的敏感性，由此看来是EGFR基因中第二个突变导致了对长期使用这些药物产生获得性耐药。第二个突变，现在认为是T790M，位于EGFR的激酶区，其中包括了蛋氨酸代替苏氨酸的置换。Mitsudomi研究了14位患者：治疗初期对Gefitinib敏感，以后产生了对Gefitinib获得性耐药。应用实时定量PCR方法结合荧光标记的突变特异性的探针技术，在14个病人中检测到了全部患者的EGFR的突变（9个是外显子19缺失，5个是L858的突变）。另外，在这14个病人中，发现了7位患者具有T790M的突变，发生在非吸烟的女性中居多。14位患者中无一例具有K-ras的突变。作为对照，在未经EGFR-TKI治疗的标本中未发现T790M突变的存在。这很好地说明了EGFR的突变是TK抑制剂有效的指针，同时也说明了在对此类TK抑制剂先敏感后耐药的患者中，T790的突变是第二个标靶，因此，研究针对T790的突变的药物有可能使这部分患者再次受益。
　　抗肿瘤新生血管药物
    抗肿瘤新生血管药物主要是采用VEGF或VEGFR的单克隆抗体或VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。
　　（一）Bevacizumab（Avastin，rhuMAb-VEGF）
    Bevacizumab即重组人抗-血管内皮生长因子单克隆抗体）可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。Avastin 单药研究很初由于在部分鳞癌患者出现致命性肺出血而暂停研究。II期随机研究中紫杉醇／卡铂方案或紫杉醇／卡铂联合Bevacizumab方案，包括99例NSCLC患者，Bevacizumab组和对照组的有效情况分别为31.5%和18.8%，中位生存时间分别为17.7个月和14.9个月，提示化疗联合Bevacizumab能增效。
ECOG-E4599研究是Avastin与化疗联合的随机临床试验，该研究自2004年7月开始，共878名晚期肺癌（NSCLC）患者入选临床试验,研究比较了NSCLC标准化疗方案多烯他赛＋卡铂联合或不联合Bevacizumab对IIIB或IV期NSCLC治疗结果的影响。中位随访9.4个月，结果显示化疗加Bevacizumab组(434例)比标准联合化疗组(444例)，中位生存期分别为12.5个月、10.2个月，临床缓解比例分别为27%、10%，肿瘤无进展生存时间分别为6.4个月、4.5个月，1年和2年生存的可能：贝伐单抗组为51.9%，22.1%，而对照组为43.7%，16.9%。临床研究中，常见的严重不良反应是肺出血，其中6例病人发生咯血，4例死亡，这6例患者的肿瘤均位于大血管旁，5例肿瘤内有空腔形成或发生坏死，其中4例为鳞癌，总体说来Bevacizumab会使化疗毒性增加。
    该研究首次证实Bevacizumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）能够显著提高复发或远道转移的NSCLC无疾病进展时间（TTP）、延长生存时间，显示了Bevacizumab在肺癌治疗中的重要地位。该项研究也是10年来标准化疗(多烯他赛+卡铂)联合靶向药物改善晚期初治NSCLC生存为数不多的阳性研究,也是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究,这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。因此ECOG-E4599研究推荐,对于没有禁忌证(有出血史、脑转移)的晚期非鳞型NSCLC患者,紫杉醇/卡铂联合贝伐单抗可作为一线治疗的参照方案,美国NCCN也于去年修订了NSCLC治疗指南,将贝伐单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的推荐方案之一。
　　（二）ZD6474
    ZD6474是一种新型口服、作用于VEGF、EGF 和RET 受体酪氨酸激酶抑制剂。它也是首个双通路抑制剂，可同时作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路抑制剂，它被设计用于阻断引起肿瘤血管新生（新的血管生成以供给肿瘤生长所需养份）的关键信号传导通路，这就意味着该药可同时阻止肿瘤的新生血管生长和肿瘤细胞的扩增，而且口服用药极为方便。
    根据日本所做的I期临床研究显示：ZD6474（300mg/d）具有良好的耐受性和抗肿瘤效果（9例NSCLC患者中4例PR），主要不良反应为皮疹、腹泻、QT间期延长。 据一项单药ZD6474 300mg/d与单用吉非替尼250mg/d 的Ⅱ期临床研究显示：ZD6474具有更高的肿瘤缓解比例和更长的无进展生存期（PFS），对预后较差的肺癌患者，PFS的增加更明显。另一项ZD6474联合多西紫杉醇二线治疗127例NSCLC的II期临床试验显示：与多西紫杉醇单药相比，多西紫杉醇联合ZD6474有延长PFS的趋势。
　　化疗联合靶向治疗
    靶向治疗与传统化疗相结合是否具有相加或协同作用？人们一直试图获得这一问题的答案。尽管临床前研究显示靶向治疗联合化疗有协同作用，但几项大规模临床研究结果显示作用于细胞内的小分子药物如gefitinib、erlotinib、affinitak、lonafarnib、bexarotene等联合化疗的治疗结果并未增加，也未能显示在生存期方面的益处，但一些大分子药物（单克隆抗体）如cetuximab、bevacizumab和endostar却显示出与化疗的协同作用，从治疗结果到生存时间均有优势，虽然这些阳性结果的研究中标准一线化疗联合靶向治疗也仅仅使部分患者受益。 上海东方医院胸外科洪暄
    这些研究结果促使临床学者对靶向治疗进行更理性的思考，如何掌握靶向药物与化疗合用的合适时机及给药顺序？如何使靶向治疗真正有效的“target”很可能获益的群体？
    今后研究的新的趋势之一将是将化疗与生物靶向治疗有机结合在一起，为患者制定高效低毒的个体化治疗方案，在这一方面国外的学者已经先行一步，值得我们认真学习与借鉴，相信随着更深入的基础研究和临床研究，以及临床医生的用药经验的积累、治疗策略的改进，靶向治疗在晚期NSCLC中的作用和地位越来越重要，在不远的将来，晚期NSCLC的化疗及靶向治疗将会取得重大突破。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。