目前，肺癌在世界范围上的恶性肿瘤之一，关于本病治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得治疗结果的同时也往往给患者带来较大的不良反应。近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果。
　　选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显治疗结果的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展：
　　肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前很为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好治疗结果。
　　肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：Iressa(易瑞沙，Gefitinib)和特罗凯等；单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)、IMC-C225(cetuximab,Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
　　小分子化合物类分子靶向治疗
　　Iressa(易瑞沙，Gefitinib)
　　Iressa(ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、治疗结果差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效比例为(CR+PR)14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效比例为(CR+PR)8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的治疗结果，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制比例；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应；Iressa的主要不良反应为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
　　特罗凯
　　OSI- 774(Tarceva,erlotinib,R1415,CP358774,NSC718781)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR- TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效比例12．3%，稳定情况38．6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效比例26%,且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。有些临床试验研究有了初步的结果：L．Forero等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的不良反应。
　  其他的小分子化合物靶向治疗药物
　　其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂；PKI166、GW572016和EKB569，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂；SCH66336，一种蛋白激酶 C抑制剂；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂；TNP-470，一种血管内皮抑素；SU6668,SU11248,PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH66336(lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验研究均在进行之中。
　　肺癌靶向治疗药物分类
　　吉非替尼(Gefitinib 、Iressa、ZD1839)： 是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI），是第一个进入临床研究的肺癌分子靶向药物。前期IDEAL1、IDEAL2研究显示对于复治的NSCLC在有效情况、1年生存期和生活质量方面取得较好治疗结果，2003年美国FDA批准其作为DDP和/或多西紫杉醇l治疗后进展NSCLC的二、三线治疗，后来由于ISEL研究中吉非替尼治疗组的生存并无明显受益而被叫停。但分层分析显示吉非替尼治疗可延长东方人、女性、不吸烟、肺腺癌患者的TTP和中位生存时间。SIGN试验也显示吉非替尼治疗含铂化疗失败的晚期NSCLC治疗结果不低于标准的泰索帝二线治疗，且耐受性更好，因此2006年第一版中国NCCN把吉非替尼作为标准的二线治疗。值得欣慰的是，亚洲进行的多个临床研究已证实，无论是一线还是二线三线治疗，吉非替尼在晚期NSCLC的特定人群中均显示出卓越的效果。中国大陆及台湾、马来西亚、韩国和日本学者共31个已发表的报告证实，吉非替尼二线治疗的缓解比例20%，而疾病控制比例波动于30%-70%，中位生存时间5-15月。对高选择人群的一线治疗有效情况可达40%－90%。近分析其中具有EGFR突变和拷贝数高的病人治疗结果较好。
　　推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和治疗结果尚未进行研究。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。常见的药物不良反应（ADRs）为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生的可能20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。
　　厄罗替尼：可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并减少EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。与吉非替尼相似，腺癌和不吸烟的女性患者，在厄罗替尼治疗中获益较明显。 BR21中埃罗替尼与安慰剂对比治疗研究结果显示，埃罗替尼可延长晚期化疗失败的NSCLC患者的生存时间，美国因此FDA已经批准埃罗替尼作为晚期NSCLC的二线治疗。进一步分层分析显示EGFR基因拷贝数高的患者进行埃罗替尼治疗后生存明显较安慰剂组延长，而基因无扩增患者的生存与埃罗替尼治疗不相关。
　　凡德他尼（ZD6474）：
　　也是多靶点酪酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和RET酪氨酸激酶。一项临床研究结果比较了凡德他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的治疗结果。与吉非替尼相比，凡德他尼明显地延长了有效情况和PFS（分别为8％和1％，11.9周和8.1周，p=0.011）。另一项研究比较了TXT 75mg/m2＋凡德他尼（100mg或300mg）或TXT＋安慰剂对127例ⅢB-Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的治疗结果和不良反应。结果表明凡德他尼300mg组的有效情况，疾病控制比例和生存明显优于凡德他尼100mg 组和TXT单药组（有效情况分别为18％，26％和11％；疾病控制比例各组分别为64％、83％和56％；存活时间分别为18.7周，17.0周和12周）。此外，评价凡德他尼联合紫杉醇（200mg/m2）＋卡铂（AUC＝6）一线治疗ⅢB-IV期NSCLC的初步试验结果可以看出范得他尼并没有明显增加不良反应。
　　贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）：
　　是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，轻链可变区由鼠源部分组成能与VEGF结合，重链固定区和大部分轻链区为人源部分。Avastin特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播转移，令化疗能够在肿瘤中有效发挥作用,进而延缓肿瘤的生长和转移。
　　2005年Vanderbilt-Ingram癌症中心的研究者们报告了贝伐单抗（Avastin）联合埃罗替尼（Tarceva）治疗非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究结果。40名入组的非鳞状细胞非小细胞肺癌患者接受了Avastin和Tarceva联合治疗，结果显示：客观反应情况为20%，总体中位生存时间为12.5个月，通常传统化疗或Tarceva单独治疗NSCLC的客观反应情况为10%左右，中位生存时间在6到8个月之间。试验中常见的副反应是轻到中度的皮疹，腹泻和蛋白尿。该项研究结果提示了分子靶向治疗药物联合使用的可行性和耐受性，其初步显示的治疗结果也让人鼓舞，为进一步探索分子靶向药物联合治疗肿瘤的治疗结果提供了依据。
　　ECOG4599试验是一个Ⅱ/Ⅲ期的随机试验，在878例晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较紫杉醇-卡铂联合或联合贝伐单抗（Avastin）治疗的治疗结果。ECOG4599研究从2001年7月至2004年4月共纳入ⅢB和Ⅳ期非鳞状NSCLC患者，患者被随机分为两组，一组(444例)给予紫杉醇(200mg/m2)联合卡铂(AUC 6)化疗，另一组(434例)在化疗基础上加用贝伐单抗(Avastin，15mg/kg)，均每3周1次。主要终点是总生存期，次要终点是疾病进展时间和安全性。结果显示，化疗联合贝伐单抗组在有效情况(27%对10%，P<0．0001)、中位无进展生存期(6．4个月对4．5个月，P<0．0001)均显示明显优势，很重要的是化疗联合贝伐单抗组中位生存时间为12．5个月，单纯化疗组为10．2个月，风险比为0．77，P<0．0001。同时化疗联合贝伐单抗组1年生存的可能为51．9%，单纯化疗组为43．7%，化疗联合贝伐单抗组2年生存的可能为22%，而单纯化疗组的生存的可能为17%。”
　　较常见的不良反应是高血压和出血，化疗联合贝伐单抗组和单纯化疗组的发生的可能分别是6%和0．7%，4．5%和0．7%。另外一个不良反应是蛋白尿，约3%~5%的化疗联合贝伐单抗组受试者出现，但肾病性蛋白尿很少。
　　ECOG4599试验结果是首次发现一个靶向治疗药物联合标准化疗能提高非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗结果，因此ECOG推荐紫杉醇-卡铂加贝伐单抗方案，作为一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的标准方案，这一结果已被ASCO评为2005年肿瘤临床研究重大进展。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。