肺癌骨转移治疗新药

肺癌骨转移是肺癌晚期常见的转移症状之一，骨也是临床上比较容易发生转移的部位。容易发生骨转移的肺癌类型主要有腺癌、小细胞肺癌和鳞癌。肺癌骨转移虽然不是导致肺癌患者死亡的直接原因，但是骨转移部位如果是颈椎、胸椎、腰椎等集体承重骨骼，就很容易造成患者瘫痪，其后果也是相当严重。所以，如果一旦发现骨转移，就必须及时去医院就诊。
　　一、骨转移的基本治疗目标
　　1、缓解疼痛，恢复功能
　　2、预防或延缓骨骼并发症(Skeletal Related Event， SRE)的发生
　　二、有效的治疗手段包括以下几项：(这几种治疗均可治疗骨转移、治疗和预防骨转移引起的骨骼并发症的发生，同时提高生存质量。)
　　1、全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等)
　　2、手术治疗
　　3、放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗)
　　4、镇痛治疗
　　5、双膦酸盐治疗
　　三、双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引
　　1、双膦酸盐治疗骨转移引起的骨骼并发症(SRE)
　　双膦酸盐治疗骨转移引起的骨骼并发症
　　①唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移(包括溶骨和成骨)引起的骨骼并发症的发生。
　　②治疗肺癌骨转移引起的骨骼并发症，推荐静脉注射唑来膦酸钠4mg(15分钟)，每3～4周重复一次。
　　证据级别：II 推荐级别：B
　　唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究(011研究6)
　　本研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。目的是评估唑来膦酸4mg与抗癌治疗联合使用在治疗肺癌、肾癌等实体瘤(除乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌)骨转移引起的骨骼并发症的治疗结果。
　　患者(N=773)被随机分组，接受唑来膦酸(择泰?4毫克(n=257)或8毫克(n=266)或者安慰剂(n=250)治疗，每3周给药一次，每次输注5分钟，共进行9个月(患者同时每日补充500毫克钙和400国际单位的维生素D，随食物一起摄入，以预防低钙血症)。
　　根据进入研究时肿瘤的诊断(非小细胞肺癌与其他实体肿瘤)进行患者分层，其中非小细胞肺癌占50%，肾癌占10%，小细胞肺癌占8%；本研究接受唑来膦酸4mg组的257名患者中肺癌134名(52.1%)，其他恶性肿瘤123名(47.9%)；对照组肺癌患者占52.0%，其他恶性肿瘤占48.0%。
　　有196名患者完成了9个月的核心研究阶段，其中101名患者选择继续进行研究(扩展研究阶段)。在这些参加扩展期研究的患者中，唑来膦酸4毫克，8毫克和安慰剂组分别有23.5%，31.3%和22.9%的患者完成了共21个月的研究。
　　(注：在所有患者都纳入研究后，数据安全监测委员会发现接受8毫克唑来膦酸治疗的一部分患者有血肌酐水平的升高。因此，通过对研究方案进行修正，输注时间由5分钟延长至15分钟，输注量由50毫升增至100毫升，8毫克唑来膦酸减至4毫克(以后这一组就被称为8/4毫克组)。这一组不包括在治疗结果分析之内。)
　　本研究的主要评价指标为9个月内至少出现一处骨骼并发症的病人的比例，骨骼并发症的定义为：病理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术；值得注意的是在本研究中高血钙(Hypercalcemia of malignancy， HCM)并没有被列入骨骼并发症的定义。主要原因是研究者认为：唑来磷酸治疗HCM的作用已经被另一临床研究所证实。但由于HCM被认为是临床上具有重要意义的事件，所以研究者把分析比较9个月内至少出现一处骨骼并发症(加或不加HCM)的患者比例列为评价唑来磷酸治疗非小细胞肺癌骨转移引起的SRE作用的次要指标；本研究其他次要评价指标还包括：至首次出现第一次SRE 的时间，骨骼并发症发病的可能 (Skeletal Morbidity Rate， SMR，定义为：SRE数目/年)等。
　　发生不良反应和死亡是常见的中断研究的原因，无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段，各组中断研究的患者人数接近。
　　在分析所有骨骼并发症(包括HCM)时，唑来膦酸4mg较安慰剂显著减少；9个月内发生1次SRE的患者比例(38% vs. 47%；P=0.039)；唑来膦酸4mg组与安慰剂组主要终点(不包括HCM)的对比未能达到统计学显著性差异(38% vs. 44%；P=0.127)。常见的SRE为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗利益。尤其是唑来膦酸4mg组没有患者产生HCM，而在安慰剂组则有8例(3%；P=0.004)。
　　唑来膦酸较安慰剂显著延长至首次SRE的中位时间达2个月以上。唑来膦酸4mg组的至首次SRE(不包括HCM)的中位时间为230天，安慰剂组为163天(P=0.023)；包括HCM的中位时间为230天比155天(P=0 .007)。研究未收集每一项SRE的至首次事件的中位时间，但唑来膦酸4mg组至首次病理性骨折的时间显著长于安慰剂组(四分位数为238天 vs. 161 天；P=0.031)。同样，4mg组至首次椎体骨折以及放疗的时间也显著长于安慰剂组(P=0.05)。由于本研究中患者的生存时间较短(大约6个月)，因此在至首次SRE时间分析中，死亡也被作为事件之一。结果与既往报道相似：唑来膦酸4mg组的至首次事件的中位时间(不包括HCM，包括死亡)为136天，安慰剂组为93天(P=0.039)。
　　唑来膦酸4mg组与安慰剂组相比，显著降低发生骨相关事件的风险31%(包括HCM，风险比=0.693; 95% CI=0.542， 0.886；P = 0.003)；非小细胞肺癌降低32%；RCC降低58%——从多事件分析的角度显示所有研究终点的证据均显示唑来膦酸可以带来临床利益。
　　2、治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
　　治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
　　对由肺癌骨转移所致的高血钙，推荐使用双膦酸盐。
　　证据级别：II 推荐级别：B
　　证据1：回顾性分析95篇文献显示7：治疗骨转移引起的高钙血症，双膦酸盐优于对照组。
　　Ross等在2003年发表的对1966~2001年间95篇文献进行了Meta分析，这些研究的目标人群为乳腺癌和多发性骨髓瘤引起的高血钙患者，绝大部分研究结果支持双膦酸盐可以降低骨骼相关事件的发生人数。
　　证据2：JCO 20018：治疗肺癌骨转移所致的高钙血症，唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。
　　对两项临床研究进行了回顾性分析，唑来膦酸4mg、8mg和帕米膦酸90mg三组高血钙患者中肺癌患者比例很高，约为1/3。唑来膦酸4mg、8mg组在第4、7、10天总体反应情况均更高于帕米膦酸二钠90mg组，维持时间也更长。
　　证据3：Heidenreich A9对伊班膦酸治疗肿瘤导致高钙血症进行研究结果发现：伊班膦酸单次注射，0.2－2mg组20例，2－6mg组125例，0.6－2mg组151例，2天后降低肿瘤导致高钙血症患者的血钙水平，注射后5天达到很大降低程度。
　　证据4：Pecherstorfer M10比较了伊班膦酸盐与帕米膦酸盐在治疗肿瘤导致的高钙血症的差别，结果发现两者具有相当的治疗结果，但对血清蛋白结合钙(CSC)高的病人，伊班膦酸盐的治疗结果优于帕米膦酸盐。