现在肺癌在药物治疗上已慢慢转向使用针对肿瘤发展特异性生物环节的分子靶向药物治疗。针对这类新的生物制剂分别作用于肿瘤发生发展的不同环节，毒性反应轻微，它们可以与细胞毒化疗药物及放疗联合应用于肿瘤各期的治疗，包括维持治疗阶段；同时这些药物的联合应用作为晚期NSCLC合理治疗方案的组成部分也将成为一种可能。目前已有多种分子靶向治疗的药物问世，其中一些已经进入临床研究阶段，初始适应症是用于NSCLC二线或三、四线治疗，并已被证实在延长生存期、缓解症状、提高生活质量及耐受性方面优于传统的化疗。
    肺癌分子靶向治疗的现状与展望:一些新型抗肿瘤药物如紫杉烷类（紫杉醇、多西紫杉醇）、拓扑异构酶抑制剂（托泊替康、依立替康）、长春瑞宾（诺维本）及吉西他滨（健择）的应用使晚期NSCLC患者的预后有了很大的改善，含铂的新药联合方案已经成为晚期NSCLC一线标准化疗方案。然而关于这些药物与铂类联合应用的随机研究结果都相似，中位生存期8-9个月，一年生存的可能33%-39%[1-3]；二线化疗的治疗结果也不理想，缓解比例低于10%。说明化疗药物治疗结果已经达到治疗平台，应致力于研发作用机制不同于化疗的药物。
    传统的细胞毒性药物是相对光谱诱导肿瘤细胞坏死或凋亡，而靶向药物所有活性的特点是选择性，体现在针对经选择的病人中经选择的含有信号传导通路或极依赖于预选靶点的功能的肿瘤细胞。所以靶点治疗应该具有针对性，应依据患者肿瘤特性制定个性化的治疗方案。但如何定义靶向治疗药物的靶人群，目前还没有定论，需进一步研究。有人认为可用免疫组化方法测量活检或手术标本中EGFR表达情况。然而，这个方法比较昂贵，且常常没有足够的标本供检测。其次，并不是所有的病理实验室都具有免疫组化的检测技术。再者，除了与配体结合，EGFRs还有很多其他的激活机制。变异的EGFR的酪氨酸激酶结构域可以不与配体结合而自身激活信号通路。通过细胞表面其它受体的信号传导瀑布，酪氨酸激酶也可以被激活。所以，对适合EGFR靶点治疗病人的选择需要更多的信息，不能局限于测量EGFR表达的水平上，EGFR表达状态的临床价值尚未确定。有研究显示EGFRvⅢ是被磷酸化的、有活性的变异EGFR，其病理性已经被证实，有潜力成为针对性治疗的靶点10。还有结果显示EGFR的磷酸化、而不是过度表达为NSCLC临床预后的指标。
    血管生成抑制剂 血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的，抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，包括抑制血管生长刺激因子（如血管内皮生长因子，VEGF）或它们的受体和阻断内皮细胞增殖。已研制的药物有ZD6474、Bevacizumab和内皮抑素Endostatin等。已知人血管内皮细胞表达两种对VEGF有高度亲合力的受体Flt-1和KDR，其中KDR介导肿瘤进展的作用突出。ZD6474是一种KDR酪氨酸激酶抑制剂，在包括NSCLC再内的多种实体瘤动物模型中已证实了长期每日顿服ZD6474有显著的抑瘤活性。一项 ZD6474剂量递增Ⅰ期临床研究调查了49例标准治疗后复发的实体瘤患者（包括肺癌），常见的副作用是皮疹和腹泻，通常程度轻微，仅6例患者发生了3度毒性反应，4例患者病情稳定达6月以上。研究中还观察到ZD6474治疗可导致伤口处血管生成减慢，亦反映了其活性。 Bevacizumab（Avastin，rhuMab-VEGF）是重组人抗VEGF配体单克隆抗体，使Flt-1和KDR的配体VEGF-A不能与Flt-1和KDR结合，从而抑制受体介导的信号传导。Langmuir VK等的Ⅱ期临床研究报道，66例使用Bevacizumab+化疗一线治疗的NSCLC患者中，有6例（9%）患者发生了威胁生命的肺出血，4例患者因此而死亡，分析认为鳞癌是发生此严重不良事件的潜在危险因素。
    进一步追踪研究发现，上述一线治疗结束后肿瘤复发的16例患者再次接受Bevacizumab治疗仍然有效，2例获得部分缓解，8例疾病稳定，此阶段严重的副作用是5例患者发生深静脉血栓，其他的副反应有3例2/3度高血压，1例1度蛋白尿，2例2度和4度胃肠道出血。
    Endostatin是一种内源性抗血管生成因子，分离自血管内皮瘤，是ⅩⅧ型胶原羧基端一个分子量为20KD片段的衍生物，能特异性抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。皮下或静脉注射Endostatin治疗难治性实体瘤的Ⅰ期试验正在进行中。其他血管生成抑制剂如广谱金属基质蛋白酶抑制剂BMS-275291、鲨鱼软骨提取物Neovastat和反应停治疗肺癌的Ⅲ期临床研究也在进行中。
    以血管为靶点的药物   血管生成抑制剂的作用是阻止新生肿瘤血管的形成，而以血管为靶点的药物提供了另一种阻断肿瘤血液供应的途径，即破坏已经形成的肿瘤血管结构。这类药物的代表是ZD6126和Combretastatin A4 phosphate，它们在内源性磷酸酯酶作用下释放出微管聚合抑制剂ZM445526，ZM445526选择性破坏未分化成熟血管内皮细胞骨架中的微蛋白，使其丧失正常扁平的形态，导致血管闭塞而使肿瘤细胞坏死。上述作用过程已在多种实体瘤动物模型中得到证实，正在进行ZD6126治疗难治性实体瘤的Ⅰ期临床研究。其他已研发的靶点治疗药物包括：法基尼蛋白转移酶抑制剂SCH66336(Sarasar)和R115777(Zarnestra)，通过抑制Ras基因介导的生长信号传导发挥抗肿瘤活性；LGD1069（Targretin）可与RXR结合而调节基因表达，抑制肿瘤细胞增殖；基因治疗主要是利用腺病毒为载体导入质粒编码的野生型P53基因（Ad-P53）以恢复P53基因的抑癌功能；反义治疗的药物有ISIS-3521（LY-900003）和G-3139（Oblimersen），它们分别是蛋白激酶C-α和bcl-2的反义寡核苷酸；TLK286是谷胱甘肽类似物，在肿瘤细胞内被谷胱甘肽-S-转移酶（GST P1-1）激活后启动细胞凋亡机制，对化疗耐药的肿瘤有靶向性治疗作用，可作为二线治疗；GVAX是一种有希望的肿瘤疫苗。上述各物单药或与第三代化疗方案联合应用二线治疗NSCLC的临床研究都在进行中。综上所述，分子靶向药物是肺癌治疗的新希望，有必要深入研究这类新药的有效治疗方案、如何筛选可能对某种靶向治疗有效的病人人群以及这类药物相互之间或与手术、化放疗之间的有效联合方案。
 

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