非小细胞肺癌（NCCN）治疗指南

一、概述

近年来，世界范围内肺癌的发病的可能和死亡人数呈现逐渐升高的趋势。随着我国工业化和城市化进程的不断加快，肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的防控现状不容乐观。为提高我国的肺癌诊疗水平，借鉴欧美国家的成熟经验具有重要意义。伟达中医肿瘤医院的专家介绍说本文主要着眼于NSCLC的综合治疗，介绍美国国家癌症综合网（NCCN）指南2007年第一版的治疗原则和一些研究进展，供同仁参考。

二、病理诊断要点与预后因素

    病理学检查旨在明确肺癌分类、确定肿瘤侵袭范围以及手术切除是否完全等。无论是建立肿瘤的诊断、确定治疗方案，还是进行流行病学以及临床研究，均应以世界卫生组织（WHO）的肿瘤诊断分类体系为基础。因此，肺癌术后病理学诊断的根据应该是WHO肺部肿瘤组织学分类标准。
    细支气管肺泡癌（BAC）近年来受到越来越多的重视，一方面由于BAC的发病的可能有所升高，更重要的原因是表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对该类型肺癌有较好的治疗结果。严格意义上的BAC仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯型BAC只占全部NSCLC的2%~5%，但大约20%NSCLC的肿瘤组织中包含BAC成分。
    对以往临床研究的分析显示，常规化疗对BAC的治疗结果不佳，SWOG 9714研究采用紫杉醇96小时持续滴注治疗晚期BAC的客观缓解比例仅14%，中位总生存（OS）约12个月。而应用EGFR-TKI治疗BAC的效果较好，SWOG 0126研究显示，吉非替尼治疗曾化疗和未曾化疗的晚期BAC，分别可获得3个月和4个月的中位疾病无进展生存（PFS）；两组的1年OS均为51%，3年OS分别为22%和23%。Miller等进行的前瞻性Ⅱ期临床研究采用厄罗替尼治疗晚期单纯型BAC和含有BAC成分的肺腺癌，全组的中位PFS和中位OS分别为4个月和17个月；存在K-RAS第2号外显子基因突变者治疗结果差、生存期短。

三、纵隔镜和影像学检查的地位

    纵隔淋巴结转移的判断是影像学的难点之一，NCCN指南再次强调了纵隔镜检查是判断纵隔淋巴结转移的金标准。
    CT扫描判断纵隔淋巴结受侵是基于淋巴结体积的增大。在判断体积无增大的隐性N2和N3病变时，单纯CT扫描的假阴性比例可达16%。对于T3病变和中心型T1或T2、周围型T2病变，即使CT扫描未发现纵隔淋巴结转移，也应进行纵隔镜检查。与单纯CT扫描相比，纵隔镜联合CT扫描能够更准确地判断N2病变，特异性分别为71%和89%。
    以病变体积为判断标准的CT扫描存在固有的缺陷，以组织代谢活性为成像基础的正电子发射断层扫描（PET）或PET/CT能够在一定程度上弥补CT扫描的不足。临床研究发现，在确认N2和N3淋巴结转移方面，PET的敏感性超过CT（81%和76%）。1999年发表的一篇荟萃分析比较了PET和CT扫描诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的效果。PET的敏感性和特异性分别为79%和91%，CT扫描的敏感性和特异性分别为60%和77%（P<0.001）。Ahmed等2006年报道的研究结果显示，以活检病理为评价标准，PET/CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为93%和58%，增强CT扫描分别为80%和69%。由此认为PET/CT的敏感性更高，特异性稍差，对于PET/CT阳性的病例应进行纵隔镜活检。
    NCCN指南强调，即使PET检查提示纵隔淋巴结转移，仍需手术标本病理或经气管细针穿刺细胞学进一步证实。

四、外科治疗

    手术是Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者的有效治疗手段，肿瘤完全切除后的5年OS分别为57%～67%和38%～55%。对于Ⅰ期和ⅡA、ⅡB期（T2，N1）的患者，应该积极考虑外科治疗。
    实施择期手术前应制定完整的手术方案，进行必要的影像学检查以供胸外科医生参考，确定肿瘤能否完整切除。如果患者心肺功能等身体状况良好，应尽可能行肺叶或一侧肺切除；袖状切除有利于保持肺功能，在切缘干净和解剖允许的条件下优于全肺切除。如果患者肺功能严重减退，可施行肺段或楔形切除等较局限的手术，但能否获得治疗仍有争议。
    淋巴结转移范围对于疾病分期十分重要，术中应切除N1和N2淋巴结，淋巴结清扫或探查的范围应至少包括3组N2淋巴结。作为外科分期的手段，纵隔淋巴结完全切除和淋巴结采样何者为优尚存争议。对比这两种方法的ACOSOG Z0030研究有可能得出明确结论。
    电视辅助的胸腔镜手术（VATS）是近年发展起来的一种微创外科诊疗理念。与标准的开胸手术相比，VATS引起的疼痛轻微，术中出血较少，术后并发症发生的可能和手术相关死亡人数低，患者住院时间短。对于老年和高危患者，VAST出院后生活自理能力恢复更快。临床研究显示，VATS治疗Ⅰ期NSCLC的效果与常规开放手术相似，5年OS和局部复发的可能无明显差异。因此，指南中推荐VATS用于那些肿瘤能够完全切除，但由于身体状况等原因不能耐受标准开胸手术的患者。

五、放疗

    1988年进行的术后辅助放疗的荟萃分析显示，肿瘤完全切除的早期NSCLC进行术后辅助放疗不利于延长生存期。近对7465例Ⅱ－Ⅲ期NSCLC进行的回顾性分析显示，辅助放疗只能使N2患者获益。所以NCCN指南专家组认为，对于手术切缘干净的早期NSCLC术后辅助放疗不宜作为常规治疗。
    对于不宜施行手术的Ⅰ期或Ⅱ期病例，可考虑给予完全医治性放疗。对4357例患者进行的研究显示，未行手术的Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC如进行放疗能够使中位生存期延长5～7个月。
    如果手术标本切缘干净，但纵隔淋巴结阳性，应行术后化放疗续贯或同步治疗。如果手术切缘有肿瘤残存，原则上应再次手术切除。如失去再次手术切除的机会，则应先行放疗，之后化疗，或进行同步化放疗。

六、全身治疗

    术后辅助化疗 Ohta等在2006年报道ⅠB期NSCLC完全切除后的中位无病生存（DFS）仅约9个月，术后1年复发的可能高达56.8%。提示完全医治术后有必要进行辅助治疗。
    2006年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的LACE荟萃分析显示，与术后观察相比，中位随访5.1年时，以顺铂为基础的术后辅助化疗能够降低死亡风险11% [风险比（HR）0.89，95%置信区间(CI):0.82-0.96]，P<0.005，5年OS相应提高4.2%。对结果的进一步分析显示，Ⅱ期和Ⅲ期患者从辅助化疗中获益较多，而ⅠA期的远期生存的可能则有可能降低，死亡风险提高41%（HR:1.41，95%CI:0.96-2.09），但由于95%CI跨越1.0水平，故该结论尚不肯定。
    目前对于ⅠB期术后辅助化疗的作用仍有争议。CALGB 9633研究结果的分析显示，与术后不化疗相比，随着观察时间的延长，ⅠB期CBP/PTX术后辅助化疗延长OS的作用逐渐消失。化疗组与观察组的2年OS分别为90%和84%（P=0.05），3年OS分别为79%和71%（P=0.043），但4年OS分别降低到69%和61%（P=0.80）。另外，LACE分析结果同样显示ⅠB期辅助化疗很少获益。因此NCCN指南并未强烈推荐ⅠB期、手术切缘阴性的患者进行辅助化疗，观察随诊也可以接受。
    NCCN专家组推荐对完全切除术后的非小细胞肺癌患者给予含铂的两药方案进行术后辅助化疗，但IA 期、支气管肺泡癌、全肺切除、一般状态（PS）ECOG评分≥2、手术合并症导致的术后恢复慢和其它不适宜应用含铂方案的病人除外。建议中还提出辅助化疗不宜超过4疗程。对完全医治术后的单纯支气管肺泡细胞癌，不推荐进行辅助化疗和辅助放射治疗。
    晚期患者的治疗全身治疗主要用于已无法施行完全医治性手术或放疗的晚期或转移性NSCLC，主要采用化疗和分子靶向治疗，局部晚期病例可酌情进行同步化放疗。
    与有效支持治疗（BSC）相比，以铂类为基础的化疗能够延长生存期、提高生活质量。但是含铂两药方案的治疗结果仍不能令人满意：总体有效情况25%～35%，中位至疾病进展时间（TTP） 4～6个月，中位OS 8～10个月，2年OS不到20%。近期研究显示，化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗能够延长生存期，而联合EGFR-TKI的效果不理想。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。